10月25日，Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）上发表两项关于其KRAS G12C选择性抑制剂Adagrasib（MRTX849）的最新临床数据，显示Adagrasib对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）达到45%，疾病控制率为96%；对携带KRAS G12C突变的结直肠癌ORR为17%，疾病控制率94%。
单纯从数据来看，Adagrasib确实优秀，毕竟Sotorasib（AMG510）在9月刚刚公布针对非小细胞肺癌和结直肠癌的最新数据，ORR分别为32.2%和7.1%，疾病控制率分别为88.1%和73.8%。不过Adagrasib是否具有优胜Sotorasib的潜力，还需分析一下这些数字背后的信息。当然，由于并不是头对头的临床研究，本文也不是标准意义上的优劣分析，仅供参考。
Adagrasib纳入的患者白人居多，中位年龄65岁，当前或此前吸烟以及接受过PD-1/L1治疗的患者达89%。
Adagrasib临床NSCLC患者基线概况[2]在Sotorasib的临床研究中，共纳入59例NSCLC患者和42例结直肠癌患者，但患者处于不同的剂量队列研究中，并未全部接受推荐剂量（960mg）。中位年龄为60岁，当前或此前吸烟的比例与Adagrasib相当，NSCLC患者几乎全部接受过以铂类为基础的化疗和PD-1/L1治疗，这一比例要高于Adagrasib，在接受先前系统抗癌治疗的中位线级为3。
Sotorasib临床患者概况[1]
Adagrasib在NSCLC队列，评估了51位患者（14位来自Ⅰ/Ⅰb期；37位来自Ⅱ期，虽然来自不同研究，但给药剂量相同），45％的患者具有客观反应（23/51位患者，其中5例患者的部分反应未经证实且仍在接受治疗），70％（16/23）的应答者对肿瘤的最佳应答大于40％，患者的疾病控制率为96％（49/51）。在中位随访时间3.6个月内，65％（33/51）的患者仍在接受治疗，83％（19/23）的反应者尚未进展，仍在接受治疗。
Adagrasib的NSCLC有效性数据[2]
但是，Adagrasib这一数据是针对具有临床活性且具有≥1可评估病灶的患者群体，而不是针对纳入研究的全部病例。如果按纳入研究的全部患者计算，Adagrasib在Ⅰ/Ⅰb中的ORR应为33.3%（6/18），疾病控制率为77.8%（14/18）.在Ⅰ/Ⅰb和Ⅱ期研究中ORR应为29.1%（23/79），疾病控制率为62.0%（49/79）。这与Sotorasib数据相比，似乎并未显示优势。而Sotorasib在推荐剂量（960mg）队列中，35.3% (12 /34) 患者显示PR，疾病控制率为91.2% (31/34) 。
Sotorasib有效性数据[1]
同样，在CRC中，Adagrasib 单药治疗携带KRAS G12C突变的结直肠癌：ORR 17%，疾病控制率94%。但是，若根据纳入研究的患者进行换算，ORR则为12.5%，疾病控制率70.8%。
Adagrasib临床CRC及其他患者基线概况[2]
在接受600mg BID的110名患者中，Adagrasib单药治疗的耐受性良好，任何级别的不良反应（TRAEs）发生率为85%，最常见（≥20%）不良反应为恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）、疲劳（32%）和ALT升高（20%），3级及以上不良反应发生比例为32%，分别发生1例复发性肺炎和心力衰竭的5级不良反应，4.5％的患者因治疗相关不良事件导致停药，不良反应导致停药的概率为7.5%。
Adagrasib不良反应数据[2]
相较而言，Sotorasib不良反应事件发生的比例更高了一些。125例患者报告了治疗期间发生的不良事件（96.9％），最常见的是腹泻（38例[29.5％]）、疲劳（30例[23.3％]）和恶心（27例[20.9％]）。68例患者中报告了3级或更高级别的不良事件（52.7％）。共73名患者（56.6％）出现了与治疗相关的不良事件，2名患者（1.6％）出现严重不良事件，15位患者（11.6％）报告了3级或4级治疗相关的不良事件。与治疗相关的3级不良事件包括丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高（4.7％）、腹泻（3.9％）、贫血（3.1％）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高 （2.3％）、血碱性磷酸酶水平增加（1.6％）、肝炎（0.8％）、淋巴细胞计数减少（0.8％）、γ-谷氨酰转铁酶水平增加 （0.8％）和低钠血症（0.8％）。一名患者（0.8％）报告了与治疗相关的4级ALT升高，1名患者（0.8％）由于与治疗有关的3级ALT和AST水平升高而中断治疗 。
Sotorasib不良反应数据[1]
Adagrasib和Sotorasib均有5级不良事件的发生，但在因不良反应导致停药的概率上却相差不大（7.5% vs 7.0%）。总之，有效性方面，NSCLC患者中，Adagrasib总的ORR为29.1%（23/79，以纳入研究的全部患者计，给药剂量相同），Sotorasib在推荐剂量（960mg）队列中，35.3%(12 /34) 患者显示PR，并且Sotorasib的疾病控制率要高于Adagrasib；在CRC患者群体中，Adagrasib的ORR高于Sotorasib，疾病控制率两者暂未显示出数值上的较大差异。当然，以上数据并不是两种药物的最终临床数据，临床样本量较少，更不是头对头的临床优劣对比，仅是在目前数据中窥探一下这两种KRAS G12C抑制剂的潜在临床有效性差异。
参考资料：
#1 KRASG12C Inhibition with Sotorasib inAdvanced Solid Tumors，N Engl J Med，September 20, 2020
#2 Mirati官网，October 25, 2020，InvestorEvent at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference
