苏州大学附属第二医院：外泌体miRNA-1910-3p通过靶向MTMR3促进乳腺癌细胞的增殖、转移和自噬
外泌体是细胞间通讯的关键介质，与乳腺癌的发病和进展相关，循环体液中的外泌体可以作为乳腺癌诊断的分子标记物。近日，来自苏州大学附属第二医院杨欢、傅晋翔课题组的研究团队在Cancer Letters杂志发表文章，揭示了外泌体miR-1910-3p在乳腺癌中促增殖和转移作用，并确定血清外泌体miR-1910-3p作为乳腺癌诊断分子标记物的临床诊断价值。
乳腺癌是女性最常见的癌症之一，也是女性癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来乳腺癌5年生存率有了显著提高，但乳腺癌转移仍然是最常见的死亡原因。因此，研究人员付出了巨大的努力来探索乳腺癌进展的分子机制，并确定用于乳腺癌的早期诊断、动态监测和预后的分子标记物。
外泌体是直径为40-100 nm的膜状囊泡，当多囊泡体与质膜融合时释放到细胞外空间。外泌体存在于上皮细胞和肿瘤细胞的细胞培养上清液中，以及各类人体体液（如血清、唾液和尿液）中。外泌体在细胞间通讯中起重要作用，并可以与靶细胞膜融合而将蛋白质、mRNA和微小RNA（miRNA）转移至受体细胞。外泌体还可以将细胞内含物从肿瘤细胞转移到肿瘤微环境细胞，从而促进肿瘤进展。装入外泌体的miRNA被转移到附近的细胞或远处的靶细胞，在受体细胞中调节与细胞增殖、分化和凋亡相关的信号通路。因此，外泌体可以影响肿瘤细胞、肿瘤微环境细胞和远端的受体细胞的生物学行为，并促进肿瘤的生长、侵袭、转移、血管生成和耐药性。比如，MDA-MB-231乳腺癌细胞通过外泌体将miR-105转移至内皮细胞，以增加血管通透性并促进乳腺癌转移，还可以将miR-10b通过外泌体转移到MCF-7细胞中增加MCF-7细胞的侵袭性。他莫昔芬耐药的MCF-7细胞系通过外泌体将miR-221 / 222转移到他莫昔芬敏感的MCF-7细胞，从而抑制乳腺癌细胞中P27和ERα的表达并增强他莫昔芬的耐药性。
表观遗传学的发展使科学家对致癌miRNA进行了研究。miRNA在肿瘤组织、外周血或细胞中的表达谱与正常组织或细胞中的表达谱不同。miRNA表达的不同水平与肿瘤的临床特征和预后有关，包括分期、分型和淋巴结转移情况。miRNA及其下游靶基因之间的相互作用调节了肿瘤的发生和发展。但是，miRNA不稳定，易于被核酸酶降解，而外泌体的脂质双层膜可以抵抗这种降解。外泌体miRNA在各种体液中的稳定表达，表明它们具有作为肿瘤标志物的潜力，可以高度特异性和敏感性地诊断和预后各种肿瘤。血清外泌体miRNAs可作为潜在的肿瘤诊断和预后标志物。有研究发现，循环外泌体中的MiR-21可作为直肠癌的一种非侵入性诊断生物标志物，而miR-19a与直肠癌的复发有关。循环外泌体中的MiR-373在受体阴性的乳腺癌患者的血浆中高表达。血清外泌体中miR-1290和miR-375的高表达水平与前列腺癌患者的较差的总生存期有关。
该研究团队先前的研究表明，脂多糖（LPS）激活的乳腺癌细胞表达高水平的miR-1910-3p，表现出较高的增殖和转移能力。然而，miR-1910-3p在乳腺癌细胞的增殖和转移中的作用仍不清楚，也不确定外泌体是否介导miR-1910-3p相关的细胞间交流以促进乳腺癌的发展。此外，尚未证实外泌体miR-1910-3p作为乳腺癌诊断标志物的作用。
在这项研究中，研究团队发现miR-1910-3p在体外和体内均可促进乳腺癌细胞的增殖和迁移。在体外，富含miR-1910-3p的外泌体将miR-1910-3p转移至乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞，从而促进增殖和迁移，抑制细胞凋亡并诱导自噬。在体内，富含miR-1910-3p的外泌体促进了乳腺癌细胞的增殖和迁移。MiR-1910-3p下调了MTMR3基因的表达，激活了NF-κB和wnt/β-catenin信号通路，并促进了乳腺癌的发展。与传统的肿瘤标志物CA153结合使用时，外泌体中的血清miR-1910-3p是有效的诊断标志物，可提高乳腺癌诊断的敏感性。总之，乳腺癌细胞衍生的外泌体通过转移miR-1910-3p促进了乳腺癌细胞的生长、转移和自噬，血清外泌体中的miR-1910-3p可以作为乳腺癌诊断的新型分子标记物。
图：血清外泌体中miR-1910-3p的临床测试数据和分析。
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