最新研究进展 | 小儿功能性腹痛症 / 开普饭

功能性腹痛性疾病（FAPD）是儿童期最常见的疾病，全世界25％的儿童和婴儿受其影响。

功能性腹痛性疾病

小儿功能性腹痛性疾病，目前称为肠脑相互作用障碍，包括肠易激综合症，功能性消化不良，腹型偏头痛和功能性腹痛。

<罗马IV诊断标准见附录>

近日，英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为：“Paediatric functional abdominal pain disorders”（小儿功能性腹痛症）。

该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展，并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解，包括肠道器官（炎症，运动和微生物群），核心因素（心理方面，某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异）以及外在因素（感染）。

此外，讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择，特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童，因此，干预管理重点落在综合方法上，包括针对精神的干预措施（催眠疗法和认知行为疗法），饮食（益生菌）和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。

FAPD 简介

FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾，是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加的社会心理因素和医学因素的最终结果。

功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端，涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。

腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作，剧烈，急性脐周，中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。

这些发作通常但不总是与其他症状（例如厌食，恶心，呕吐，头痛，畏光等）相关，这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生，并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。

流行病学

风险因素如下：

机制 / 病理生理学

FAPDs是一种复杂的疾病，似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。

该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。

内脏超敏反应

内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应（即痛觉过敏），并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如，中枢敏感化）。

向上滑动阅览

表现：疼痛的感觉阈值降低，也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。

可能原因：在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起，部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。

潜在诱因：炎症，感染和压力

从本质上讲，这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症，释放促生因子，包括5-羟色胺，组胺，NGF，蛋白酶和前列腺素，它们能够激活传入伤害感受器（痛觉神经）上的受体，引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变，这是维持慢性疼痛的关键。

中枢敏感化

中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象，会引起疼痛超敏反应，并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。

除了疼痛超敏反应外，中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化，可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。

2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究，发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。

生命早期事件

在小儿FAPD中，损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中，尤其是从围产期到儿童时期直至青春期，支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。

包括手术（例如脐疝和幽门狭窄），细菌性胃肠道感染，炎性或免疫介导的疾病（例如乳糜泻，炎性肠病），以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱，例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。

神经免疫相互作用

在一些患有FAPD的儿童中，证据表明存在低度的肠道炎症，并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。

一项研究发现，IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。

胃肠蠕动

胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟，加速或正常结肠转移，和/或骨盆底运动障碍（肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩）。

—功能性消化不良

—肠易激综合征

微生物群

FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关，尤其是IBS。2019年，一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者（成人和儿童）的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp，尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样，具有抗炎作用。

IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。

除细菌外，真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是，有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限，目前的研究主要集中于炎症性肠病，而不是IBS。

营养

在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。

饮食失调（例如神经性贪食症）可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。

碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关（例如乳糖酶缺乏症中的乳糖；蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉）或与碳水化合物（如果糖，山梨糖醇或甘露醇）的吸收能力有限有关。

在糖较小的情况下，所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖，人不具有消化的酶促能力，因此，吸收不良的糖会被结肠菌群发酵，从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。

心理因素

肠脑轴的生理很复杂，包括传入和传出成分。

下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放（在压力条件下均会增加），以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路，促进肠-脑相互作用。

研究表明，在成年人和有FAPDs的儿科患者中，压力都会增加肠道炎症标志物，如粪便钙卫蛋白和CRP。

肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程，因此，肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下，肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性，使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯，刺激大脑的免疫反应，从而可能导致或加重心理症状（例如焦虑和抑郁）。

几项研究表明，与健康儿童相比，患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因，也是后果。

诊断、筛查和预防

向上滑动阅览

治疗方法

无论采用哪种治疗方法，患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育，是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断，并讨论生物心理社会模型。

FAPD的管理受到几个因素的限制

由于FAPD生物心理社会特性，每个孩子都有一套独特的病理生理因素，并且对疗法的反应也不同。

FAPD患儿的证据基础很小，许多治疗建议都是基于对成年人的研究。儿童通常不会像成年人那样做出反应。

一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法)，由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险，这些方法并不容易。

以下对每种治疗方法展开讨论。

饮食调整

向上滑动阅览

益生菌

多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效（大多成年IBS患者）。这些研究表明，益生菌或特定菌特定组合可能是有效的，但研究有局限性，如样品量，致盲性，所用益生菌的差异以及不同的剂量，其作用仍不清楚。

在患有IBS的儿童中，两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状，而一项研究则报告腹痛没有改善，但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中，疼痛程度再次有所不同。

在一个多中心，IBS儿童中进行的交叉RCT研究中，VSL＃3（八种益生菌菌株的混合物）在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全，更有效。

心理干预

心理干预迄今为止，诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施，并主张将其普遍纳入管理策略。

认知行为疗法（CBT）

CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法，其目的是改变认知，情绪和行为，这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。

在成人和儿童中的研究表明，与教育和其他控制干预措施相比，CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的。

十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童（7-18岁），显示出CBT对生活质量，学校表现和社会参与产生了长期的，持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供，也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。

已报道，CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上，这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。

催眠疗法

在治疗师的指导下，患者会进入催眠状态，以响应改变主观体验，感知，情感，思想或行为的建议。

在成年人中，催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变，改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素，例如躯体化和心理压力。

然而，在IBS患儿中，尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低，但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低（通过实验测试）。

IBS或FAP-NOS（n = 412；6-18岁）儿童的5个随机对照试验，无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗，均产生了长期有益影响。

在1年和5年的随访中，接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状，而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解

瑜珈疗法

瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验，包括127名IBS儿童（7-18岁），瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。

但是，一项荷兰研究表明，在1年的随访中，瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷，尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。

向上滑动阅览

神经刺激

多项研究表明，脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效，能够减少脊髓和中央杏仁核中50％以上的神经元放电，从而减轻内脏疼痛。

一项研究表明，经皮神经电刺激（PENFS）可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性，并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。

随后，同一组受试者在115名FAPD的青少年（11至18岁）的随机对照试验中显示，具有主动装置的PENFS可以改善健康状况，并显着减轻疼痛和残疾与假刺激组。

此外，PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适，但未报告严重的不良反应。

向上滑动阅览

补充和替代医学

补充和替代医学包括不同的方法，从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法，其中草药治疗是最常见的(46%)。

许多补充疗法被公众认为是“自然的”，比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧，常规治疗没太大效果，让父母希望寻求补充和替代治疗。

然而，到目前为止，评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。

由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%)，采取逐步的管理方法是明智的；必要时，教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时，下一步可能是开始一种心理治疗，如认知行为疗法和催眠疗法，或PENFS。

向上滑动阅览

药物疗法

缺乏支持对FAPD患儿进行药物治疗的证据，以及缺乏批准的儿童FAPD治疗药物，这对医师的日常实践提出了挑战。

解痉药

只有三个随机对照试验是关于儿童抗痉挛药的使用。在IBS患儿中进行的一项小规模、尽管呈阳性的薄荷油研究（随机双盲、安慰剂对照试验）可能被纳入评估抗痉挛药物的随机对照试验列表。

薄荷油直接作用于肠平滑肌，或通过受体阻断作用于肠平滑肌神经，以减少肠收缩。两周后，75%接受薄荷油治疗的儿童与安慰剂组相比疼痛强度减轻。

曲美布汀是一种阿片类激动剂，可诱导胃动素（控制平滑肌细胞收缩模式）的释放，并调节血管活性肠肽、胰高血糖素和胃泌素的释放。

抗生素

利福昔明（一种不可吸收的抗生素）已被FDA批准用于成人IBS的治疗。

一项公开试验显示，50例IBS乳果糖呼吸氢测试异常的儿童，与安慰剂相比，利福昔明可显著改善的腹痛，腹胀和肠胃气胀。

相反，将利福昔明与安慰剂进行比较的儿童的随机对照试验结果无益处。

归因于接受利福昔明治疗的儿童中乳果糖呼气氢试验正常化的百分比低；因此，需要进行更多的研究。

当前，不建议在FAPD中常规使用利福昔明，并且应将其与潜在的不良影响（包括其潜在干扰幼儿正常微生物组的建立）进行权衡。

抗抑郁药

一项接受IBS青少年治疗的RCT发现，接受阿米替林治疗13周的患者总体生活质量有所改善。然而，研究发现，尽管在13周的治疗中，第10周的脐周疼痛有所减轻，但所有象限和所有时间的腹痛都没有改善。

此外，大型的多中心安慰剂对照RCT发现，治疗4周后，阿米替林和安慰剂之间在总体（如生活质量和疼痛强度）方面没有发现显着差异。但是，与安慰剂相比，阿米替林组的焦虑评分明显改善。

目前尚缺乏评估抗抑郁药在其他FAPD中疗效的研究。尽管缺乏确凿的科学证据，抗抑郁药还是在临床实践中常用于控制儿童和青少年的腹痛。

尽管没有数据显示减少用于慢性疼痛治疗的剂量有风险，但是当为儿童开处方抗抑郁药时，应由家庭协商解决。

止痛剂和泻药

两项研究，针对加巴喷丁和普瑞巴林对IBS成年人的疗效的小型研究表明，腹痛，尿急和腹胀有所改善。但是，到目前为止，尚未对患有IBS的儿童进行任何研究。

普鲁卡必利（5-HT4受体激动剂），鲁比前列酮（前列腺素E1衍生物）和利那洛肽（鸟苷酸环化酶C激动剂）在成人IBS-C的治疗中显示出疗效，尽管尚无试验对IBS儿童进行研究。但是，与安慰剂相比，患有功能性便秘的儿童的随机对照试验对普考洛必利和鲁比前列酮未显示出明显的益处。

由于两种药物都倾向于加速转运，因此未指明在IBS-D和其他FAPD中使用它们。

临床试验的缺乏、未获批准的药物以及当前治疗的不理想结果，促使罗马基金会发表了针对儿童肠易激综合征进行临床试验的建议，会议记录很快公布。

向上滑动阅览

生活质量

胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响，包括身体、情感、行为、社会和认知方面。

评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中，自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战，部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。

量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要，这可以改善整体HRQOL。例如，一项针对259名患有功能性便秘，功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现，胃肠道症状最能预测整体受损。

展望

FAPD在儿童时期很常见，FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此，需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究，才能真正了解问题的性质和规模。

特别重要的是，我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解，需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述，早期的影响，即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件，通常是辱骂或创伤（心理或医学方面的事件），使易感人群容易患上FAPD。

异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性，进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态，而大脑则重新编程为过度警觉状态。

当然，其他遗传因素，社会因素和生理变化，例如在青春期或青春期发生的那些，也可能促进症状发展。

现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联，也可能会对FAPD产生重大影响。

总体而言，在过去十年中，儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素，及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解，可能带来更合适的预防或治疗策略。

【附录】

向上滑动阅览

功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准

肠易激综合征

该标准必须满足至少2个月，并包括以下所有：

· 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变

· 腹痛不能随着便秘的解决而消失（疼痛消除的儿童患有功能性便秘，非肠易激综合征）

· 经过适当评估，症状不能完全由另一种疾病解释

功能性消化不良

诊断前必须至少满足2个月的标准，并且必须包括以下一种或多种症状，每月至少4天：

· 餐后饱腹感

· 早期饱腹感

· 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感

· 经过适当评估，这种症状不能完全由另一种医学状况来解释

腹型偏头痛

必须在诊断前至少6个月内达到标准，并包括以下所有至少发生两次的情况：

· 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作（应为最严重和最痛苦的症状）

· 发作间隔数周至数月；疼痛使人丧失能力并干扰正常活动；个体患者的定型模式和症状

· 疼痛与以下两种或两种以上症状相关：厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白

· 经适当评估，症状不能完全由另一种医学状况解释，

功能性腹痛

未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成，每月至少四次，包括以下所有内容：

· 并非仅在生理事件（例如，饮食和月经）期间发生的偶发性或持续性腹痛；肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足

· 经过适当评估，腹痛不能由其他医疗状况完全解释

主要参考文献：

向上滑动阅览

Sjölund, J. et al. Prevalence and progression of recurrent abdominal pain, from early childhood to adolescence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020

Paediatric functional abdominal pain disorders.[J] .Nat Rev Dis Primers, 2020, 6: 88.

Rutten, J. M. T . M., Korterink, J. J., Venmans, L. M. A. J., Benninga, M. A. & T abbers, M. M. Nonpharmacologic treatment of functional abdominal pain disorders: a systematic review. Pediatrics 135, 522–535

Masuy, I., Van Oudenhove, L. & T ack, J. Review article: treatment options for functional dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 49, 1 134–1 172 (2019)

Russell, A. C., Stone, A. L. & Walker, L. S. Nausea in children with functional abdominal pain predicts poor health outcomes in young adulthood. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 15, 706–71 1 (2017)

Maragkoudaki, M. et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 and a placebo both significantly reduced symptoms in children with functional abdominal pain. Acta Paediatr. 106, 1857–1862 (2017).

最新研究进展 | 小儿功能性腹痛症

相关推荐