研究“吃辣椒为什么会感到热和辣”的科学家获2021诺贝尔生理学或医学奖

2021 年 10 月 4 日北京时间 17 时 30 分许，美国生理学家戴维·朱利叶斯（David Julius）和美国分子生物学家阿尔代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）因发现温度和触觉感受器获得 2021 年诺贝尔生理学或医学奖。

2021年诺贝尔生理学或医学奖得主

加州大学旧金山分校教授David Julius

戴维·朱利叶斯(David Julius)，男，美国生理学家，加州旧金山大学，生理学及分子生物学教授。朱利叶斯发现了产生痛觉的细胞信号机制。在其他研究中，他还发现红辣椒和薄荷醇能激活神经系统中对热和冷产生反应的感觉受体。尽管大多数痛觉是身体的一种预警信号，但慢性疼痛会令人身心俱疲。朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征（IBS）、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。《每日新闻》科学编辑玛丽亚·冈瑟(Maria Gunther)称：“朱利叶斯的发现，让我们更深入了解感觉如何运作，也让我们在制造止痛药方面开启了全新的可能性。”

2021年诺贝尔生理学或医学奖得主

Scripps研究所教授阿尔代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）教授，美国生物学家，就职于Scripps研究所，确认了PIEZOs基因的压力感应。1990年获加利福尼亚大学洛杉矶分校分子细胞生物学学士学位，1996年获加州理工大学生物学博士学位。PIEZOs可形成离子通道，负责皮肤内默克尔细胞（Merkel cells）和触觉终端，本体感受器的压力。

在我们的日常生活中，我们认为冷热、触觉的感受是理所当然的。但这些对人类生存至关重要的现象却没有科学的解释。神经系统如何感知和解释我们的环境？温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电脉冲？神经冲动是如何启动，以感知温度和压力的？今年的诺贝尔奖得主戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安给出了这些基本问题的答案。

戴维·朱利叶斯用辣椒素来识别皮肤神经末梢中对热有反应的传感器。阿尔代姆·帕塔普蒂安 使用压敏细胞发现了一类新型受体，它可以对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应。这些突破性的发现开启了大量新的研究，使我们迅速提升了对自身的神经系统如何感知热、冷和机械刺激的认识。在理解我们的感官和环境之间复杂的相互作用上，这两位获奖者确定了关键的缺失环节。

通过辣椒素识别出温度受体

上世纪90年代后期，人们已经知道，辣椒素能激活神经细胞，引发疼痛的感觉，但这种化学物质究竟是如何发挥这种功能的？戴维·朱利叶斯看到了解决关键谜题的希望。他带领团队创建了一个由数百万个DNA片段组成的数据库，这些片段对应的基因在感觉神经元中表达，可以对痛、热和触摸做出反应。他们认为库中会包含一个DNA片段，能够编码对辣椒素产生反应的蛋白质。

他们在通常对辣椒素没有反应的培养细胞中表达了库中的单个基因。经过艰苦的搜索，确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的单一基因——辣椒素感应的基因被找到了! 进一步的实验显示，这个基因编码了一个新的离子通道蛋白。而新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。朱利叶斯意识到，他发现了一个热感应受体，当温度上升到让人疼痛的时候，就会被激活。

现在，我们了解了不同的温度是如何在神经系统中诱发电信号的。

TRPV1的发现是一个重大突破，引领了解开其他温度敏感受体的道路。戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安各自独立地使用薄荷醇识别出TRPM8——一种能被寒冷激活的受体。另外还发现了与TRPV1和TRPM8相关的离子通道，并发现它们可以被一系列不同的温度激活。

货真价实的压力

至于我们如何感受到“压力”，研究者并未得出脊椎动物的神经机制，只是在细菌中发现了机械性受体。斯克里普斯研究所的阿尔代姆·帕塔普蒂安投入了该项研究中。他与合作者首先确定了一个细胞系，当细胞被微针刺中时，会发出电信号。因为他们推测被机械性外力刺激的受体是一个离子通道，并筛选出72种编码受体的候选基因。同样，经过大量的工作，阿尔代姆·帕塔普蒂安最终确定了单一基因——该基因沉默时，会使细胞对微针的戳刺不敏感。

通过培养对机械压力敏感的细胞，一个全新的、能被机械力所激活的离子通道被发现了，命名为Piezo1，“Piezo”就是希腊语中的“压力”。接着他们又发现了另一个基因，可以被感觉神经元高水平表达，即Piezo2。他们确定了这也是离子通道，可以被细胞膜表面的压力激活。后续的研究发现，Piezo2对身体姿势和运动的感受也非常关键。Piezo1和Piezo2还被证明对生理过程有很大作用，包括血压、呼吸和膀胱控制等。

在诺奖官方新闻稿中，他们用“It all makes sense!”来形容戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安的工作。他们对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的突破性发现，使我们能够了解热、冷和机械力如何启动神经冲动，让我们感知和适应我们周围的世界。由这两位科学家的发现所带来的大量研究集中于阐明这些离子通道在各种生理过程中的功能，帮助我们开发慢性疼痛等各种疾病的治疗方法。

同行的评价

加州大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯和Scripps研究所的阿尔代姆·帕塔普蒂安在各自独立的研究中发现了人体感知温度、压力及疼痛的分子机制，为与触觉相关的生理疾病研究提供了重要依据。

感知外界刺激的分子受体是人类五大感官系统的生物学基础。虽然我们很早就发现了与视觉、嗅觉相关的分子受体，但对于触觉—包括人体对温度（冷暖）、机械力（如握手）、伤害性物质（如吃辣椒产生疼痛感）的感知却始终是个谜。

生物学家饶毅曾撰文介绍（见饶毅：国产博士的记录），1980年代，朱利叶斯开始用当时比较新的方法表达克隆寻找五羟色胺的受体，十几年后，他继续用这一办法寻找辣椒素（辣椒中的一种化合物，可引起灼痛感）的受体，并在1997年找到了一个辣椒素激活的蛋白质分子VR1，而且发现VR1可被加热所激活，因为辣椒素已知与痛觉通路有关，所以这一工作也揭开了温度感受的机理和痛觉的外周感受的部分机理。在1997年的这篇文章中，朱利叶斯也确认VR1属于TRP通道家族，而TRP基因早在1969年就在果蝇中首次发现，只是人们一直不知道它的功能。因此，饶毅评论说，朱利叶斯虽然不是第一个发现TRP基因的科学家，但他发现TRP基因编码的蛋白质在感觉系统起重要作用（温度、压力等）。“把他（Julius）和Ardem合起来是因为他们在压力感觉都有贡献。其中对于长期悬而未决的听觉，他们和其他人都有直接或间接贡献。”饶毅说。

“朱利叶斯的工作是非常系统的，从发现外周感受疼痛的受体，一直到它的结构和功能上的关系，包括生理上通过基因敲除的技术去研究其他的受体，这是一个系列的工作，朱利叶斯获奖我觉得是well deserved。”北京大学生命科学学院研究员李毓龙评论说。

帕塔普蒂安与朱利叶斯几乎同时在研究触觉受体的问题。帕塔普蒂安在发现了凉爽（薄荷素）、芥末油以及温热的受体后，决定对更具挑战性的机械力受体的寻找发起冲击。机械力的研究极其困难，一是需要找到合适的刺激方式，二是很难记录产生的电流。

帕塔普蒂安课题组的博后Bertrand Coste寻找到一种可在实验室培养皿中生长的胶质瘤细胞系的细胞，这些细胞通过产生电信号来响应轻触带来的压力变化。然后从人类的2万多个编码基因中精心挑选出300多个在该种细胞中高表达的候选基因，然后培养逐一缺少（敲低）这些基因的细胞。接着对样本们进行逐一测试，寻找缺失时会导致细胞失去感应电流的基因。经过三年多的不懈努力，最终确定清单上的72号候选基因确定具此功能。他们把这个基因取名为PIEZO，在希腊语里是压力的意思。PIEZO在动物和植物体内都存在，在进化上高度保守，提示它在功能上非常重要。

同时期在帕塔普蒂安课题组从事博士后研究的肖百龙博士见证了这一激动人心的发现过程，并在后续的研究中证明了PIEZO蛋白形成一类全新的压力敏感离子通道。肖百龙指出：“寻找压力受体的过程充满了风险，候选基因list有可能是不完整的，敲除过程也可能出现技术问题，但是持之以恒的努力最终收获了这一里程碑式的科学发现”。

帕塔普蒂安很快确认了PIEZOs为哺乳动物体内压力感应的必需基因。他的研究表明，PIEZOs可形成离子通道，它们直接负责皮肤内默克尔细胞（Merkel cells）和触觉终端，以及本体感受器（感觉神经末梢位于肌肉内的感受器，可以感受身体在空间的位置、姿势和运动并做出反应）的压力感测。

PIEZOs 还能通过分布在血管和肺部的神经末梢感知压力，并影响红细胞体积、血管生理，引发多种人类遗传疾病。PIEZOs的发现打开了力学生物学的大门，这是一个与生物学、工程学和物理学交叉的新兴科学领域，侧重于研究细胞和组织的物理作用力和力学特性的变化如何对健康和疾病造成影响。

“阿尔代姆是一位极其聪明、具有前瞻视野的科学家，但他从不满足于现有成就，不断探索，充满创新欲望。他对课题组的研究人员充满信任，总是全力支持他们探索前沿科学问题。他因PIEZO通道的发现和研究获得此次科维理奖确属实至名归。”肖百龙说。

“两位获奖者在外周感知分子机制的研究中做出了系统性、里程碑式的贡献，此次获奖实至名归。” 李毓龙表示。他认为，他们的获奖再次表明，卓越的基础科学需要时间积累和好奇心的驱动，而这些正是中国科学家们积极努力的方向。

注：本文部分内容摘自公众号《返朴》和《知识分子》

过去6年诺贝尔生理学或医学奖得主名单

2020年——美英三位科学家Harvey J. Alter、Michael Houghton、Charles M. Rice获奖，获奖理由是“发现丙型肝炎病毒”。

2019年——美英三位科学家William G. Kaelin Jr、Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

2018年——美国科学家James P. Allision和日本科学家Tasuku Honjo获奖，获奖理由是“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。

2017年——三位美国科学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young获奖，获奖理由是“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

2016年——日本科学家Yoshinori Ohsumi获奖，获奖理由是“发现了细胞自噬机制”。

2015年——中国科学家屠呦呦获奖，获奖理由是“有关疟疾新疗法的发现”；另外两位获奖科学家为爱尔兰的William C. Campbell和日本的Satoshi Omura，获奖理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。

诺贝尔生理学或医学奖小知识

——从1901年到2020年，诺贝尔生理学或医学奖共颁发了111次。未颁发的9年分别是1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942年。

——111次颁奖中，39次为单人获奖，33次为2人共享，39次为3人共享。

——从1901年至2020年，共222人获奖。

——最年轻的获奖者是加拿大科学家Frederick G. Banting，1923年因“发现胰岛素”获奖，时年32岁。

——最年长的获奖者是美国科学家Peyton Rous，1966年因“发现肿瘤诱导病毒”获奖，时年87岁。

——222位诺贝尔生理学或医学奖得主中，有12位是女性。分别是1947年的Gerty Cori，1977年的Rosalyn Yalow，1983年的Barbara McClintock，1986年的Rita Levi-Montalcini，1988年的Gertrude B. Elion，1995年的Christiane Nüsslein-Volhard，2004年的Linda B. Buck，2008年的Françoise Barré-Sinoussi，2009年的Elizabeth H. Blackburn和Carol W. Greider，2014年的May-Britt Moser，以及2015年的屠呦呦。

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