病原科普小课堂（第三期）---非结核分枝杆菌之鸟胞内分枝杆菌复合体

近年来，非结核分枝杆菌肺病（NTM）的发病率逐年上升，在一些结核病低负担的国家，已经超过结核病的发病率和患病率，NTM已经成为不可忽视的致病菌。培养阳性的标本中NTM分离株比例由1979年的4.3%上升到2010年的22.9%。其中鸟胞内分枝杆菌复合群是引起肺部病变的常见致病菌之一。一、病原菌简介：鸟胞内分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex， MAC）是鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌复合体的简称，是人型结核杆菌的近支抗酸菌。——在结核杆菌以外的抗酸菌中，从人分离频度最高的菌种。原是鸟类和猪等家畜的病原，也可感染人。——它是一种机会致病菌，在AIDS病人细菌感染合并症中占第一位。——MAC包括数个密切相关的菌种，它们的形态学特征非常相似，引起的疾病症状，放射学的特点以及治疗结果等均难以区分，因此国际分枝杆菌分类学工作组将它们归为一类，统称MAC。——MAC 感染后可侵害多种组织器官包括肺、骨髓和淋巴结等，临床病症主要包括单一的结节、结节状的支气管扩张、结节样的浸润和在免疫力低下患者中的播散性浸润四种类型，常继发于HIV感染或其他免疫功能受损患者。二、MAC肺病发病机制：MAC广泛存在于自然界，当MAC经呼吸道或胃肠道黏膜等途径侵入人体后，可被免疫功能正常者黏膜下的巨噬细胞吞噬。但对于并发肺部基础疾病、干细胞或器官移植、囊性纤维化跨膜转导调节蛋白(cystic fibrosis transmem-brane conductance regulator, CFTR)基因杂合子的患者，因其免疫系统不足以防御MAC的侵袭，属于MAC肺病的易感因素;而对于CD4 <50个/μl、IFN-γ和IL-12通路存在遗传缺陷的患者，则是播散性MAC肺病易感因素。单次痰标本分离出MAC并不意味着患病，也可能是由于细菌定植或标本污染。美国胸科协会(ATS)曾建议：对无肺部空洞病变的患者，多次痰标本分离出非结核分枝杆菌可能由于细菌定植，不一定意味着患病，故不需要治疗。但后期的研究发现这类患者病情可以缓慢进展。目前认为，多次从痰标本分离出MAC意味着感染，应予治疗以延缓病变进展。三、MAC肺病临床表现：1、肺的两个主要表现：空洞；结节和支气管扩张。空洞疾病也可以位于肺上叶的位置（如结核病）。相关的条件/危险因素：囊性纤维化、矽肺、吸烟、支气管扩张、漏斗胸/胸椎测凸。2、‘’热结核肺”：急性弥漫性肺部疾病伴咳嗽/发烧/由于吸入液体过多而缺氧。非坏死性肉芽肿炎➕/间质性肺炎。发病机制是“感染”还是“过敏”尚不清楚。肺外局限化（皮肤、软组织、关节、肌腱、骨头）：比肺疾病要少见，但是可能会发生在创伤后或暴露环境中。3、颈淋巴结炎：通常发生在年龄1-5岁的儿童，可能发生在免疫活性的儿童。4、播散：除艾滋病外其他罕见,通常会发生在免疫功能低下的人群（外源性的免疫抑制，免疫缺陷，干扰素γ或IL012通路障碍）。四、MAC肺病影像学分型：（1）纤维空洞型：较早被认识也是MAC感染中比较常见的类型。多见于有长期吸烟史或酗酒史的中老年男性，临床表现类似肺结核，进展较快，未及时治疗患者的病情迅速发展，1~2年内造成广泛的肺部结构破坏而导致呼吸衰竭甚至死亡。主要病变位于肺上叶，又被称为“上叶空洞型”，胸部CT扫描表现为肺尖部的纤维空洞，有时为巨大空洞，伴肺浸润、结节或纤维病灶的空洞病变，胸部CT扫描与X线摄影表现与继发性肺结核不易鉴别。（2）结节性支气管扩张型：多见于无肺部基础病变和危险因素的绝经后、体型高瘦的女性,该型病变进展常较纤维空洞型缓慢。胸部CT扫描表现为双肺多发的小叶中心性结节，伴有支气管扩张和引流的小支气管管壁增厚，右中叶和(或)左舌段病变多较重；也可表现为多发小结节(树芽征)伴支气管扩张，是MAC感染的一种重要影像类型。（3）孤立的肺结节： Gribetz等研究了纽约MountSinai医院1969-1979年因肺部孤立结节手术切除的标本，在20例抗酸染色阳性的肺结节患者中，12例经细菌培养发现MAC仅1例培养发现结核分枝杆菌,提示MAC肺病可以表现为孤立的肺结节。（4） MAC相关过敏性肺炎：患者无明显的性别和年龄倾向性，多亚急性起病,最常见的症状是呼吸困难、咳嗽及发热,偶可出现严重的低氧血症，胸部CT表现为斑片样磨玻璃状影、小叶中心性结节和呼吸相的空气潴留，此型往往预后良好。五、MAC肺病诊断MAC肺病的实验室诊断依赖于分枝杆菌菌种的鉴定；目前,实验室检测技术包括高效液相色谱法、DNA探针法、PCR限制性片段长度多态性分析法、DNA测序法和DNA焦磷酸测序技术。一些新诊断方法如抗糖肽磷脂核心IgA抗体试验也开始用于MAC肺病诊断,但其敏感度特异度有待进一步研究。MAC为条件致病菌，广泛存在于自然界和水源中，采样不当时极易引起临床标本被污染，所以判断标本分离出MAC是否与疾病有密切相关性，应分析以下情况综合判断：——分离出细菌的部位：从无菌部位分离出MAC往往意味着致病，但从非无菌部位如痰和支气管灌洗液分离出MAC，则需排除标本污染或呼吸道定植的可能。——患者典型的影像学特点：多数MAC肺病患者具有典型的纤维空洞或结节支气管扩张等影像学特点。如果患者表现为非典型的影像学特点，呼吸道标本分离出MAC应考虑呼吸道定植的可能性。绝大多数MAC为痰标本分离获得，要重视分析痰标本检测MAC的临床意义：①确诊MAC肺病：同时具备符合MAC肺病的症状、影像学判定标准和细菌学标准。②可疑MAC肺病：符合确定诊断的症状和影像学标准,但不符合细菌学诊断标准。③不符合MAC肺病：不符合其他诊断标准或可能诊断的标准。六、MAC肺病的核心治疗药物及药效机制治疗MAC肺病的核心药物是大环内酯类药物(如阿奇霉素、克拉霉素)，其在MAC肺病的治疗中具有无可替代的地位。其可能机制为：（1）大环内酯类药物能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制菌体蛋白质合成，其药物敏感性与疗效呈正相关；（2）大环内酯类药物通过干扰IL-6、IL-8、TNF-氧化氮及集落刺激因子(GM-CSF)等而发挥抗炎和免疫调节作用，具有降低支气管扩张患者急性发作频率及痰液黏稠度的作用；（3）通过抑制基因的表达，抑制上皮细胞MUC5AC蛋白的合成，以减少痰液的分泌。研究表明，大环内酯类药物单独给药极易产生耐药性，尽管尚无确切证据表明乙胺丁醇、利福霉素、氨基糖苷类等药物对MAC肺病有效，但联合应用可降低大环内酯类药物治疗过程中的耐药率。

重要提示：1、鸟胞内分枝杆菌复合体（MAC）主要由鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌组成，MAC菌株基因测序的发展，已经使许多新的菌种被加入到这个复合体中；2、临床意义：MAC主要引起肺部病变，也可引起淋巴结病、皮肤病、播散性NTM病，还可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部、骨和骨髓病变。3、MAC感染最常见于六七十岁的女性，反复咳嗽和疲劳数月或数年，伴或不伴有咳嗽或胸痛。事实上，老年、不吸烟的白种人女性比男性更容易发生肺部的MAC感染。4、患者往往比一般人群更高更瘦，脊柱侧弯、二尖瓣脱垂和胸肌异常的发生率高。患有肺上叶空洞性病变的男性吸烟者往往会无限期地携带同一种单一MAC菌株，而患有结节性支扩的不吸烟女性则往往同时携带几种MAC菌株，菌株随着病情的发展而变化。参考文献：1.  2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告. 中国防痨杂志, 20122.  贺伟, 宁锋钢, 李成海, 等. 鸟-胞内分枝杆菌复合群肺病和脓肿分枝杆菌肺病的CT影像学比较. 中国防痨杂志, 20143.  刘莉，卢洪洲. 非结核分枝杆菌肺病诊断及治疗进展.诊断学理论与实践，20154.  吕平欣，马大庆. 常见非结核分枝杆菌肺病的CT表现.中华放射学杂志，20155.  马伽，朱卫民. 鸟-分枝杆菌复合群肺病的诊治进展. 国际流行病学传染病学杂志，20166.   张亚楠, 段鸿飞. 鸟-胞内分枝杆菌复合群肺病的诊断和治疗进展[J]. 中国防痨杂志, 2017-----------------------------------------------------------------------