系统性红斑狼疮的发病原因和起因
系统性红斑狼疮病因概要：
SLE是一种原发性自身免疫性疾病，女性发病较多。其病因主要为遗传因素、感染因素以及日光和药物等因素。系统性红斑狼疮病的病理学：主要表现为皮肤、肾脏的病变。疾病理可表现为系膜细胞和系膜基质增生、炎细胞浸润、细胞增生、基底膜增厚。。免疫电镜下称为“满堂亮”，是狼疮肾炎所具有的特征性改变(乙肝相关性肾炎可出现类似的病理特征)。
系统性红斑狼疮的详细解释：
流行病学：
SLE是一种原发性自身免疫性疾病，以出现多种抗细胞核成分的抗体和与之相关的临床表现为特征。SLE好发于青年女性，发病高峰年龄为15~40岁，男女发病比例为1：9左右。事实上，从出生到老年期的任何阶段均可发病，幼年和老年性SLE的男女比约为1：20全球的患病率为(30~50)/10万人，约有近50万的欧洲人和25万的美国人患有此病。我国的患病率约为70/10万人。但各地的患病率报道有明显差异，这与患者的种族、社会经济状况以及性别、年龄的不同有关。
SLE的发病存在一定的家族聚集倾向，患者一级亲属中SLE的发病率明显升高。此外，SLE患者的同卵双生兄妹发病率为25%～50%，而异卵双生子间发病率仅为5%。此外，SLE患者的扩大家族中，可能伴有溶血性贫血、甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜等其他自身免疫性疾病。然而，尽管SLE发生受一定遗传因素的影响，但大多数为散发病例。
病因：
(1)遗传因素：小儿遗传因素的影响比成人更常见，同卵孪乍如其一为SLE，另一个发生几率高达25%。患者的HLA-Al、A3、B13、B35、DR2、DR3、DQw4的抗原频率明显增高，而HLA-DQw1、DQw52抗原频率明显降低。补体Clq，Clr、Cls基因的缺陷与SLE、狼疮性肾炎及抗ds-DNA抗体的产生相关，而C2、c4及C3缺陷则与某些轻症狼疮相关。抗Ro/SSA抗体与DR3阳性的新生儿狼疮密切相关。
(2)感染因素：SLE患者血清中常可见多种病毒抗体滴度增高，从病变组织中可分离出慢病毒相关抗原。目前认为病毒感染可能使自身组织细胞抗原性改变或影响T、B细胞的转化而使自身抗体的产生增加，从而诱发本病。此外，细菌感染，特别是结核杆菌和链球菌感染与SLE发病亦有关。在应用抗结核或抗链球菌治疗SLE伴发活动性结核或链球菌感染时，SLE的症状也常可获得缓解。
(3)日光和药物等因素：30%～40%的SLE患者伴光敏感，紫外线可使DNA转化为抗原性强的胸腺嘧啶二聚体;而寒冷与外伤亦可引起自身组织细胞的变性，从而刺激机体产生抗体，诱发或加重本病。
由药物引起或导致SLE活动的约占3%～12%。已肯定有诱发作用的药物有肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、左旋多巴、苯妥英钠、异烟肼等。其诱发机制尚不清楚，可能作为抗原或半抗原引起机体自身免疫反应。
病理学：
SLE的主要病理改变为全身性非特异性炎症和血管异常。其中，血管异常包括大血管病变、血管炎以及免疫复合物沉积。
主要的病理特征包括：①小动脉的“葱皮样”病变(On-ion-skin lesion)，表现为小动脉周围的向心性多层状纤维组织增生。这种病变可见于心、脾、脑、脊髓、血管等组织器官中。②苏木(精)小体(hematoxylin bodies)形成，即苏木紫及嗜伊红染色显示的组织中的高密度均匀蓝色团块。该小体可见于所有脏器，可能是细胞核蛋白接受抗体作用的结果。③Libman-Sacks心内膜炎，即心瓣膜上的无菌性疣状增生或赘生物，这种病变尤常见于抗心磷脂抗体阳性者。④血管炎，常见中、小血管壁的免疫球蛋白及补体沉积、纤维蛋白样变性，甚至坏死和血栓形成。
1.皮肤病理变化 表现为表皮一真皮连接处炎症反应和退行性变，其中基底层和生发层是主要受累部位。免疫荧光检查可见颗粒性IgG和补体呈带状沉积于上述病变部位。此外，坏死性血管炎也可是引起皮肤病变的原因之一。
2.肾脏病理变化 肾脏受累是SLE最具特征的病理改变，狼疮肾炎病理特点有助于其疾病分期，但不同患者的疾病状态存在较大的个体差异，疾病的严重程度和病理类型也不尽相同。
免疾病理可表现为系膜细胞和系膜基质增生、炎细胞浸润、细胞增生、基底膜增厚及IgG、IgA、IgM、补体C3以及C1q在肾小球毛细血管壁的广泛沉积，免疫电镜下称为“满堂亮”，是狼疮肾炎所具有的特征性改变(乙肝相关性肾炎可出现类似的病理特征)。
2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN7RPS)公布了新的狼疮肾炎(lupus nephritis, LN)病理分型的修订版。
该分型与1974年、1982年、1995年的版本相比，其主要差异在以下4个方面：①新的分型将1974年WHO分型中的光镜、免疫荧光、电镜均无异常的所谓Ⅰ型狼疮肾炎去掉，即去除了1982年分型中的Ⅰa型。以光镜正常，但免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积的微小系膜性LN作为Ⅰ型狼疮肾炎(LN)。②各分型的界定更加明确和细化。由局灶性或弥漫性、节段性(S)或球性(G)、活动性(A)或慢性(C)的不同指标构成了评估LN(尤其是Ⅲ、Ⅳ型)程度的3个角度，对患者的预后判断和治疗选择提供了更有价值的指导信息。③鉴于原有Ⅴ型(即膜性)狼疮肾炎的特殊性，采用1995年的修订意见，即取消了1982年分型中的Ⅴc型(合并为Ⅲ型)和Ⅴd型(合并为Ⅳ型)，明确了应予以分别诊断。④明确了Ⅵ型狼疮肾炎(晚期的硬化性LN)的内涵：≥90%以上的肾小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变。提示归为目前Ⅳ型的弥漫性球性硬化性LN，可能仍然有药物干预的价值。
3.其他病理改变 SLE其他病理改变与全身性炎症之间的关系尚不明确。SLE患者中包括无心血管危险因素的女性患者，其动脉硬化、中风和心肌梗死的发生率明显增高。激素诱导的代谢紊乱、高血压或者慢性炎症负荷导致的血管损伤都可能参与上述病变的发生。此外，慢性重症患者的骨坏死及神经退行性变可能与血管病变、药物不良反应以及长期的免疫损伤有关。
动静脉血栓形成等相关的血栓性血管病变也是SLE常见的病理表现，虽然炎症是常见的促凝因素，但是自身抗体所致的免疫反应可能也是血栓事件的促发因素之一。该类抗体为一组特异性抗体，包括抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物等多种抗体，部分抗体可能直接与磷脂结合发挥作用，但大多数抗体与血清中β2-糖蛋白1结合，而β2-糖蛋白1可与脂类形成脂蛋白复合物，促发血栓的形成。此外，SLE患者血管病变可能与其内皮细胞黏附性增加有关。
SLE的其他器官和系统病变常表现为非特异性的炎症和脉管炎，但这类病理改变往往极其微小。例如SLE患者伴中枢神经系统受累者常病情危重，但是其典型的病理改变为皮质区微梗死灶和轻度退行性或增生性血管病变，炎症和血管炎性坏死罕见。SLE患者还可表现为无症状性的心包、心肌以及心内膜等部位的局灶性病变。疣状心内膜炎，即利一萨心内膜炎是典型的SLE心脏病理改变，以免疫复合物、炎细胞、纤维蛋白及坏死物碎片聚集生成疣状赘生物为其特征，二尖瓣区常见。
发病机制：
1.疾病易感性 研究显示，遗传决定的免疫异常导致SLE的发生，内源或外源性因子是其促发因素。尽管遗传决定患者的疾病易感性，但是SLE是一种多基因病，且不同个体间包括了多种易感基因组合。目前，SLE遗传易感性的研究主要以SLE相关基因的多态性研究和同卵双生以及复杂家系的基因谱扫描为基础。尽管这些方法使我们发现了一些SLE疾病相关的染色体区域，但是这些基因的具体位点和功能还不明确。此外，不同患者因其种族等不同，疾病相关的染色体区域也存在差别。其中主要组织相容复合物(MHC)是研究最多的分子之一。SLE与HLA-Ⅱ类分子基因多态性的研究发现，HLA-DR2和HLA-DR3分子及其各亚型与SLE的发生显著相关，该类基因阳性的患者SLE发生风险较基因阴性者高2~5倍。值得注意的是，HLA基因存在扩展基因型，HLA-Ⅱ类分子与其他SLE易感基因之间存在连锁不平衡，这些使得MHC相关性的分析变得十分复杂。此外，免疫系统相关基因中MHC表达丰富，单一MHC-Ⅱ分子可能并不能完全解释其在SLE发病中的特异性作用。
在其他的MHC系统中也存在遗传学异常，固有的补体缺陷可影响SLE疾病易感性。与MHC -Ⅰ/Ⅱ类分子类似，SLE患者可表现为补体(特别是C4a和C4b)的基因多态性和C4a分子缺陷(无效等位基因)。约80%的SLE患者含有与种族无关的C4a无效等位基因，而含纯合C4a缺陷的个体SLE发病的风险显著增高。由于C4a无效等位基因是含有HLA-B8和HLA-DR3标记的HLA分子表型的一部分，因此，这些疾病易感的Ⅰ类和Ⅱ类分子可能与补体缺陷之间存在连锁不平衡现象。此外，SLE还与C1q、C1r/s和C2缺陷具有一定的相关性。
多数的研究认为，SLE患者存在广泛的免疫复合物沉积和补体消耗增加，使患者血清中的补体明显降低。而SLE患者补体的固有缺陷与其发病有一定的相关性是近年来的又一新理论，补体缺陷和活性降低可使其清除外源性抗原和凋亡细胞的功能受损，从而导致疾病的发生。体内和体外的研究结果显示，凋亡细胞的清除主要包括细胞和体液两种途径，补体系统也参与了该过程。Clq与凋亡细胞结合，促进补体在细胞清除过程中的作用。补体缺陷时，凋亡细胞可持续存在进而刺激机体免疫应答。动物实验也显示，C1q基因敲除小鼠表现为血清中高滴度抗ds-DNA抗体、肾小球肾炎及组织中凋亡细胞增加。清除系统中其他成分(如IgM、DNA酶)受损，也可导致免疫系统异常。
2.免疫细胞紊乱 SLE患者自身抗体的产生与T细胞、B细胞和单核细胞等免疫细胞系统紊乱有关。免疫细胞紊乱促进B细胞活化和高反应性，从而导致高球蛋白血症、抗体产生细胞增加以及机体对自身和外来抗原的过度应答。T细胞和B细胞紊乱还可表现为异常的免疫耐受，正常人体内可产生抗ds-DNA抗体的细胞常通过失能或免疫清除而对自体抗原产生耐受，但在SLE患者或动物模型体内，其前体细胞将持续存在并刺激机体产生高亲和力的自身抗体。
基因芯片和分子生物学技木研究显示，外周血中干扰素基因标记与抗DNA抗体和抗RNP抗体相关，该抗体与相应核酸结合形成的免疫复合物通过与TLR或其他受体结合，可刺激机体IFN-α的分泌。
SLE患者体内抗ds-DNA抗体滴度显著升高，其抗ds-DNA抗体可变区存在体细胞高频突变，增加了DNA的结合活性和与ds-DNA结合的特异性，可见抗ds-DNA抗体是一种抗原特异性受体驱动的自身抗体。以往研究证实，哺乳动物DNA具有较低的免疫原性，但是SLE患者DNA却可促进机体自身抗体产生，提示SLE患者存在某种独特的机制可对DNA产生免疫应答，或通过某种机制使SLE患者体内的DNA抗原性增强(如凋亡细胞表面的凋亡滤泡或核小体)。虽然SLE患者和动物模型的研究提示，核小体是SLE疾病发生的促发抗原，但是细菌或病毒DNA可能在免疫反应的发生中发挥一定的作用。细菌DNA具有特征性核酸基序，可直接刺激TLR，并具有潜在的免疫辅助特性，可能诱导易感个体产生抗DNA抗体。
抗核成分抗体可与核蛋白不同区域的多种独立抗原决定簇结合，证实了“抗核抗体产生是抗原驱动性反应”的假设。更重要的是，抗核抗体与抗原的这种结合方式也提示，分子模拟可能并不是SLE发病的唯一机制，因为如果抗核抗体的产生源于分子模拟的话，那么该抗体会与外来抗原同源的自身抗原特异性部位结合，而不会与整个自身抗原分子结合。在SLE的发病过程中，外来抗原的交叉反应促发免疫应答，而自身抗原维持了ANA的持续产生。研究显示，SLE患者EB病毒感染发生率明显高于对照组，这为“感染在SLE发病中发挥作用”这一理论提供了很好的依据。
SLE遗传学和各型ANA产生的相关研究提示，T细胞在SLE发病中发挥重要作用。在狼疮动物模型中，应用单克隆抗体清除辅助性T细胞可减少模型鼠自身抗体水平和SLE相关临床表现。SLE的抗原多为复合物形式，如核小体是由多种蛋白和核酸成分组成。由于SLE抗原的这种特性，其辅助性T细胞在抗体产生过程中的作用也有其独特之处。SLE抗原成分可通过多价结合以促进B细胞活化，非特异性活化T细胞也可对免疫应答提供辅助信号。反之，特异性Th细胞可与B细胞共同作用，诱发针对复合物上某一蛋白抗原决定簇特异性的免疫应答。
3.诱发因素 遗传因素和体液微环境提供了SLE易感背景，但是SLE的发生或病情活动可能与环境或其他外源性刺激有关。其中，感染是重要影响因素之一，可通过分子模拟和影响免疫调节功能而诱导特异性免疫应答;应激还可通过促进神经内分泌改变而影响免疫细胞功能;饮食可影响炎性介质的产生;毒品包括药物，可调节细胞反应性和自身抗原的免疫原性;紫外线照射等物理因素可导致炎症和组织损伤。这些诱发因素对不同个体的损伤存在很大差异。
许多SLE患者在临床症状出现前数年即可出现血清的异常改变。从发病机制来说，SLE是进展性疾病，首先表现为自身抗体产生，之后在某种因素的刺激下出现临床症状。后天的诱发因素可以导致自身抗原释放和免疫复合物形成，并促发细胞因子产生。
