母婴健康系列五：出生和产后医疗干预对婴儿肠道菌群和健康的影响
肠道菌群建立过程中，新生儿肠道的有氧环境导致最初定植的是兼性厌氧菌，它们逐渐消耗肠道内的氧气，为厌氧菌的定植做好准备，比如双歧杆菌。我们胃肠道中复杂菌群的最初定植和发育可以受到一些常见的医疗干预措施的影响，比如剖宫产、产妇产时预防性使用抗生素、产后住院和产后婴儿抗生素治疗等等。双歧杆菌属和拟杆菌科细菌（比如脆弱拟杆菌）的减少是每一种干预措施后最常见的菌群组成紊乱，特别是剖宫产后。另一方面，梭菌属和肠杆菌科细菌（比如克雷伯氏菌、大肠杆菌）在剖宫产、孕期使用抗生素、产后住院和接受抗生素治疗的婴儿中可能变得更为丰富；通常，肠球菌属和葡萄球菌属细菌也变得更加丰富。剖宫产以及孕妇或婴儿使用抗生素对肠道菌群的影响不同：孕妇产时预防性使用青霉素或头孢菌素，或者新生儿静脉注射青霉素加庆大霉素，与婴儿肠道中肠球菌和金黄色葡萄球菌数量更高有关；新生儿静脉注射氨苄青霉素加庆大霉素治疗后肠道中出现了克雷伯氏菌；紧急剖宫产的婴儿肠道中韦荣球菌属细菌增多；而新生儿口服头孢氨苄治疗两个月后，韦荣球菌消失。围产期医疗干预引起的菌群失调也发生在早期母乳喂养的婴儿中并且会因为早产而加剧。
剖宫产的孕妇在产后往往也会接受更多的医疗干预，更少的母婴接触以及不理想的母乳喂养行为。这不仅对孕妇本身有影响，也会破坏婴儿时期肠道菌群的正常发育。今天，我们重点关注出生和产后医疗干预对婴儿肠道菌群和健康的影响，包括（1）剖宫产、（2）孕妇产时预防性使用抗生素、（3）产后住院、（4）产后婴儿抗生素治疗。
1、剖宫产
1985年以来，世界卫生组织建议剖宫产比率保持在10%-15%之间最为理想，已经实施了超过30年。这一建议是为了保护妇女和胎儿免受危及生命的并发症，并防止产妇和新生儿发病率和死亡率过高。当符合剖宫产医学指征时，实施剖宫产可以有效地预防产妇死亡和新生儿死亡及相关疾病。但是，没有证据表明对不符合剖宫产指征的孕妇实施剖宫产仍可使母婴获益。世界卫生组织开展的两项研究显示，当剖宫产比率低于10%时，随着剖宫产率的升高，产妇和新生儿死亡率降低；但是当剖宫产比率高于10%时，它与产妇和新生儿死亡率降低不再有关联。
然而现在，在发展中国家和发达国家，剖宫产变得越来越普遍。没有证据表明现在的产科紧急情况或医疗风险在日益增加，但是剖宫产比率却仍在上升。导致这一结果的主要原因是安排分娩的便利性（比如有的父母为了能让孩子提前入学择期剖宫产）和对分娩疼痛的恐惧。此外，与世界卫生组织的指导方针相反，中等收入国家仅有不到30%的婴儿在出生后的头5个月纯母乳喂养，如果是剖宫产出生，这一比例还会更低。剖宫产出生的后果不应该被低估。剖宫产的女性大出血和子宫破裂的风险更高，新生儿呼吸窘迫和感染的发生率也更高。除了产妇和新生儿的风险，剖宫产也与许多儿童健康风险有关，包括食物过敏、哮喘和超重等。
剖宫产对婴儿肠道菌群的影响
大量研究证实，剖宫产后4个月的婴儿肠道中拟杆菌属细菌的数量减少或者拟杆菌门的多样性降低。剖宫产后一周内，新生儿肠道双歧杆菌较少，多样性也较低，而葡萄球菌较多。母亲的皮肤是剖宫产婴儿出生时葡萄球菌的主要来源。最后，剖宫产婴儿在出生后一个月内，粪便中也发现了艰难梭菌的存在。与上个世纪80年代相比，艰难梭菌在婴儿肠道的定植也越来越普遍，尤其是在剖宫产的婴儿中。出生后一个月，艰难梭菌的定植就可以参与调节剖宫产引起的菌群失调和特异性疾病之间的关系。
择期剖宫产和紧急剖宫产的差异
有时，分娩对产妇或胎儿会有一定的危险，遇到这种情况，事先就应该安排剖宫产的计划，这就是择期剖宫产。当然也有部分父母因为希望孩子能提前入学或者希望孩子在一个“良辰吉时”出生或者产妇害怕分娩的疼痛而择期剖宫产。如果在分娩前或分娩过程中出现了意想不到的紧急情况，也需要进行剖宫产，这就是紧急剖宫产。
紧急剖宫产和择期剖宫产的医学指征不同，胎儿窘迫是紧急剖宫产的一个共同特征。此外，许多紧急剖宫产手术都是在尝试顺产未果以后进行的，这时的新生儿可能已经暴露于产妇阴道微生物之中。这也使得紧急剖宫产和择期剖宫产的婴儿最初肠道细菌的定植会存在一些差异。然而，大多数研究并没有详细区分。迄今发表的为数不多的研究发现，紧急剖宫产分娩的婴儿3月龄以前的肠道菌群组成与择期剖宫产的婴儿不同；而且这一差异与母乳喂养状况无关。另一项研究发现，紧急剖宫产一周后，新生儿肠道中弗氏柠檬酸杆菌和金黄色葡萄球菌的比例高于择期剖宫产或顺产的新生儿；到一月龄时，择期剖宫产和紧急剖宫产之间柠檬酸杆菌的定殖比例不再有差异。瑞典的两项研究发现，不区分择期剖宫产和紧急剖宫产的剖宫产婴儿1-3周龄时粪便中韦荣球菌属细菌的丰度比顺产的婴儿高；三月龄时，紧急剖宫产的婴儿粪便中韦荣球菌的数量比顺产的婴儿更高，而择期剖宫产婴儿与顺产婴儿没有差异。
择期剖宫产和紧急剖宫产的共同发现
当然，不同研究中剖宫产的不同医学指征可能导致不同的结果。择期剖宫产和紧急剖宫产对婴儿肠道菌群的影响存在差异，也存在着一些共性。择期剖宫产和紧急剖宫产的婴儿在3月龄时，粪便拟杆菌门细菌的丰度显著降低。肠杆菌在两种类型的剖宫产婴儿粪便中也更为丰富；然而有趣的是，隶属于肠杆菌科的两种细菌，克雷伯氏菌和大肠杆菌，在剖宫产后却表现出相反的结果，剖宫产一个月内，婴儿克雷伯氏菌的定植比例较高，而大肠杆菌的定植比例较低。最后，在紧急剖宫产和择期剖宫产后一到三个月内，肠球菌在婴儿肠道中更加丰富；也有报道在剖宫产分娩后三个月内，婴儿下咽部菌群中粪肠球菌的定植更多。
结论
在剖宫产比例不断攀升的背景下，有关剖宫产对婴儿肠道菌群和婴儿健康的影响的证据也越来越多。虽然剖宫产如何增加婴儿的患病风险目前不完全清楚，但是剖宫产对婴儿肠道菌群正常定植和发育的干扰可能在其中发挥重要作用，比如拟杆菌属细菌数量的减少。除了对微生物接触的直接影响以外，剖宫产通常还需要预防性使用抗生素并可能延迟母乳喂养的开始，这些也可能影响婴儿肠道细菌的定植。值得注意的是，剖宫产对婴儿肠道菌群组成的影响似乎与喂养方式对婴儿肠道菌群的影响相当甚至更大。因此，为了孩子的健康，在不符合剖宫产医学指征的情况下，请不要随便选择剖宫产。
2、孕妇产时预防性使用抗生素
很多孕妇在分娩时为了避免感染会预防性使用抗生素，近40%的新生儿在阴道分娩期间会间接接触到抗生素，但是目前关于孕妇产时预防性使用抗生素对婴儿肠道菌群的影响的研究较少。在很多地区，孕妇产时预防性使用抗生素是预防早发型新生儿B组链球菌败血症和剖宫产后母体感染的标准护理。随着剖宫产分娩比率的攀升和妊娠期B组链球菌的定植，这也逐渐成为很多地区分娩过程中的一个常规部分。
对后代健康的影响
孕妇产时预防性使用抗生素可以显著降低早发性新生儿感染的发生率，但是产时预防性使用抗生素与晚发性阿莫西林耐药性大肠杆菌感染有关。长远来看，婴儿抗生素治疗与儿童哮喘和肥胖有关，也与生命早期肠道发育不良有关。孕妇产时预防性使用抗生素对新生儿最初肠道细菌定植的破坏更有可能改变整个婴儿期肠道菌群的自然演替。
对婴儿肠道菌群的影响
阴道分娩过程中预防性使用抗生素的研究发现提供了预防性使用抗生素影响婴儿肠道菌群的证据，因为几乎所有剖宫产的产妇都要预防性使用抗生素。一项对84名足月阴道分娩的新生儿的研究发现，与不使用抗生素的产妇相比，为预防B组链球菌感染，产妇产时给予静脉注射氨苄青霉素7天后，其所生的婴儿粪便中的双歧杆菌数量较低。对这些婴儿的追踪研究发现，30天后双歧杆菌的数量不再减少。然而，无论是否使用抗生素，在第7天或第30天时，婴儿粪便中乳杆菌或脆弱拟杆菌的数量没有差异。另一项小规模的研究对足月的纯母乳喂养的婴儿进行了比较发现，孕妇产时预防性使用抗生素（单一剂量的氨苄青霉素）的婴儿在出生后2-90天内表现出肠道菌群受到影响，双歧杆菌科和拟杆菌科细菌数量减少。
一项对3月龄的顺产足月的婴儿的研究发现，孕妇产时预防性使用青霉素的婴儿粪便样本中拟杆菌科的细菌减少，拟杆菌属和副拟杆菌属水平也存在显著差异。也有研究发现，顺产时预防性使用抗生素的婴儿梭菌科细菌增多。与择期剖宫产和紧急剖宫产导致的婴儿肠道菌群失调相比，顺产时预防性使用抗生素对婴儿肠道菌群的影响较小。在一月龄的足月婴儿中，顺产时预防性使用抗生素导致的肠道菌群变化小于剖宫产，表现为克雷伯氏菌和葡萄球菌的定植增多。
与胎龄和母乳喂养状态的交互作用
虽然对足月婴儿的研究表明，孕妇产时预防性使用抗生素对婴儿肠道菌群的影响不如剖宫产分娩那么严重，但是产时预防性使用抗生素的影响可能会因胎龄而异。在早产儿（平均孕周30周，主要是剖宫产分娩以及住院50天）中，研究人员观察到了产时预防性使用抗生素后婴儿肠道菌群组成的一些显著变化：首先，在为期3个月的研究中，所有早产儿的拟杆菌门细菌丰度都比足月婴儿低得多；产时预防性使用抗生素的影响在出生后两天并不明显，只有明串珠菌科细菌减少；到出生后30天时表现出了显著的差异，孕妇产时预防性使用抗生素的婴儿双歧杆菌科、乳杆菌科和链球菌科的细菌相对丰度较低，而肠杆菌科细菌相对丰度较高；孕妇产时预防性使用抗生素对婴儿肠道菌群的影响甚至大于婴儿直接使用抗生素的影响。
与剖宫产一样，在早期母乳喂养的婴儿中，顺产时预防性使用抗生素也会对婴儿肠道菌群产生明显的影响。研究发现，纯母乳喂养的3月龄婴儿，如果产时预防性使用抗生素，其梭菌属细菌更为丰富；而在部分母乳喂养的婴儿中，无论产时是否使用抗生素，梭菌属细菌的差异不大。顺产时预防性使用抗生素会导致纯母乳喂养的婴儿肠道中大量定植的双歧杆菌减少，而母乳喂养显著富集的乳杆菌没有受到影响。
3、产后住院
几乎所有的婴儿在出生后至少要在医院住院1-2天，而剖腹产的婴儿住院时间可能更长。
从医务人员的手和工作服中分离到的病原菌表明，患者和医务人员接触抗生素耐药性细菌的机会很大，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、假单胞菌、不动杆菌和梭菌。与成人不同的是，艰难梭菌在婴儿肠道中的定植不会引起明显的胃肠道副作用；但是一月龄时艰难梭菌的定植与生命前6-7年间湿疹的发生以及6-7岁时哮喘的发生有关。多种母体和家庭因素促进了这种细菌的定植，比如出生方式、母乳喂养程度、母亲生育胎次和家养宠物等等。
家中分娩对婴儿肠道菌群的影响
为了安全起见，现在越来越多的人选择在医院分娩，虽然很少，但是还是有人选择在家中分娩。与医院分娩相比，在家顺产可以显著降低婴儿7岁时患哮喘的风险，并能显著降低患有过敏性疾病的父母所生的子女1岁时食物过敏的风险。出生地点（家中与医院）对儿童哮喘的影响受到艰难梭菌定植的影响。事实上，家中分娩可以降低婴儿艰难梭菌的定植比率。
医院分娩对婴儿肠道菌群的影响
出生后延长住院时间至2天或更长时间会进一步改变婴儿的肠道菌群组成。住院时间延长的婴儿在一月龄时的肠道菌群组成的两个最大的变化是艰难梭菌的定植比率和数量增加，而双歧杆菌科细菌的定植率和数量减少。住院2-3天的婴儿和当天出院的婴儿相比，大肠杆菌在一月龄时的粪便样本中更为常见。当住院时间延长到4-6天时，脆弱拟杆菌的数量减少。住院时间是婴儿肠道中艰难梭菌定植的一个重要决定因素，与母亲是否使用抗生素、分娩方式、婴儿喂养方式和其他家庭环境因素无关。出生后每多住院一天，艰难梭菌定植的可能性都会增加。
住院时间对某些特定肠道菌群的影响取决于出生方式。三月龄时婴儿肠道拟杆菌门细菌的相对丰度与住院时间呈反比，但是只有在择期剖宫产的婴儿中，拟杆菌科或拟杆菌属细菌丰度与住院时间的负相关关系才具有统计学差异。总之，婴儿出生后住院时间的延长可能降低肠道菌群的定植抗力，增加艰难梭菌定植的可能性，从而影响婴儿肠道菌群的正常发育。
4、婴儿产后抗生素治疗
除母乳和其它膳食补充剂以外，抗生素大概是很多婴儿最常摄入的物质之一了，大多数情况下是为了对抗细菌感染。抗生素通过抑制肠道共生菌和导致耐药病原菌的出现来影响肠道细菌的定植。大量研究表明，婴儿抗生素治疗可增加过敏性疾病和儿童超重的风险。
婴儿抗生素治疗对肠道菌群的影响
口服阿莫西林是治疗婴儿急性中耳炎和其它呼吸道感染的首选药物。在1-2岁大的婴儿中发现，抗生素疗程结束后粪便样本中不同的双歧杆菌物种的数量立即减少。相比之下，6月龄的婴儿静脉注射头孢曲松5天以治疗肺炎，治疗结束时粪便细菌总数显著降低，肠杆菌和肠球菌数量明显减少。头孢曲松治疗5天后，婴儿粪便样本中不再能检出乳杆菌。
在1-3月龄的婴儿中，大多数口服抗生素（比如青霉素、头孢菌素、大环内酯）在停止治疗后3-5天可引起肠道微生物的变化。这些变化在顺产、母乳喂养的婴儿中很明显；双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌属细菌的减少最为显著。同样，另一项在顺产和纯母乳喂养的一月龄婴儿中进行的研究发现，那些之前接受过口服抗生素治疗的婴儿粪便中双歧杆菌和脆弱拟杆菌的数量较少。欧盟的一项研究纳入了600多名6周龄的婴儿，大约四分之三是顺产，只有50%是纯母乳喂养，接受过抗生素治疗的婴儿粪便肠杆菌的含量更高。
新生儿出生后立即静脉注射抗生素治疗疑似败血症可以显著且持久地改变肠道菌群组成。在足月新生儿中，48小时的静脉注射氨苄青霉素和庆大霉素的疗程后，变形菌门细菌的丰度显著增加，双歧杆菌属和乳杆菌属的比例在停止治疗四周后下降。到第8周时，粪便双歧杆菌和乳杆菌的丰度恢复到与对照组相当的水平。然而，在接受抗生素治疗的婴儿中，变形菌门细菌的水平仍然明显更高，一些双歧杆菌物种的数量仍然较低。一项对住院一周的足月新生儿的研究发现，出生后连续4天口服头孢氨苄，治疗第三天肠道微生物多样性降低，两个月后仍保持下降趋势。肠道菌群的这些变化伴随着粪肠球菌的出现，双歧杆菌属和韦荣球菌属以及拟杆菌科的细菌数量减少。
抗生素的类型也决定了单个细菌物种的定植程度。静脉注射青霉素和庆大霉素治疗早产儿5-7天后导致肠道中金黄色葡萄球菌和各种肠球菌的定植，而氨苄青霉素和庆大霉素的联合治疗则有利于其他葡萄球菌的定植。此外，氨苄青霉素治疗导致肺炎克雷伯氏菌和氨苄青霉素耐药性沙雷氏菌更长时间的定植。
通过母乳间接接触抗生素
产妇产后使用抗生素也可以通过母乳进入到婴儿体内，这是婴儿接触抗生素的另一个可能的来源，但是没有得到充分的研究。尽管大多数β-内酰胺类抗生素在母乳喂养期间被认为是安全的，但是即使母乳中含有很少量抗生素，也有可能改变婴儿的肠道菌群。产后抗生素治疗主要用于紧急剖宫产后的妇女，在紧急剖宫产出生的婴儿在3月龄时，纯母乳喂养的婴儿肠道梭菌属细菌增多，但在配方奶粉喂养的婴儿中没有发现。
结论
很显然，大多数剖宫产，特别是紧急剖宫产是医学上不可避免的；有时使用抗生素治疗和预防感染也是必需的。围产期的这些常见医学干预措施都可能导致发育中的婴儿肠道菌群失调。孕妇产时预防性使用抗生素以及产后住院和婴儿产后抗生素治疗，特别是择期剖宫产或紧急剖宫产之后的这些医疗干预所导致的最常见的菌群紊乱是双歧杆菌属和拟杆菌科细菌（比如脆弱拟杆菌）的减少；另外，梭菌属和肠杆菌科细菌（比如克雷伯氏菌、大肠杆菌）在这些医疗干预之后可能变得更加丰富，肠球菌属和葡萄球菌属细菌通常也增多。不同类型的剖宫产和给母亲或婴儿使用抗生素对婴儿肠道菌群的影响不同。孕妇产时预防性使用青霉素或头孢菌素，或新生儿静脉注射青霉素加庆大霉素治疗与婴儿较高的肠球菌和金黄色葡萄球菌有关。此外，新生儿静脉注射氨苄青霉素加庆大霉素治疗后肠道中出现克雷伯氏菌。紧急剖宫产后婴儿肠道韦荣球菌增多，但择期剖宫产后不会；而新生儿口服头孢氨苄治疗两个月后，它们的数量减少。值得注意的是，围产期医疗干预导致的菌群失调也会发生在早期母乳喂养的婴儿中，并且会因早产而加剧。
婴幼儿期肠道菌群的紊乱与儿童期乃至成年期的许多疾病有关，比如肠杆菌科与拟杆菌科细菌丰度比值较高可以预测婴儿食物过敏的风险。我们应该知道，婴幼儿期是免疫系统发育的关键时期，这一时期肠道菌群的改变，哪怕是一个特别小的变化，也可能会产生长期的后果。虽然有研究表明，早期母乳喂养可以部分恢复孕妇产时预防性使用抗生素和剖宫产导致的婴儿后期肠道菌群失调，但是并不是所有孕妇产时预防性使用抗生素诱导的菌群失调都可以通过母乳喂养而恢复。母乳喂养很重要，但是准妈妈们也必须注意，不符合剖宫产医学指征时不要随意选择剖宫产，围产期如无必要，尽量减少抗生素的使用。