阻断癌细胞“肆意生长”路径，新药物助力肿瘤常规化疗
你是否也曾有这样的疑惑：肉眼都看不到的细胞癌变，如何演变成人类难以战胜的恶性肿瘤呢？
这取决于癌细胞的特点。
正常细胞具有生命周期，不断更新换代以保持平衡状态；而癌细胞则无限增殖，该凋亡时不凋亡，疯狂生长，抢夺周围的营养物质，无休无止的“工作”，仿佛是一个关机键失灵了的机器。
近期一项研究带我们找到了一个改造“失灵机器”的方法，让癌症不再“永生”。这项研究发表在顶级杂志《Nature Communication》上，跟随洋葱一探究竟吧。
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控制细胞自身昼夜节律的“分子钟”在肿瘤发生和发展中具有重要作用。
MYCN基因扩增可导致时钟激活因子和时钟抑制因子的功能障碍，继而导致分子钟减弱，促进肿瘤细胞存活。
肿瘤细胞生存依赖的脂质代谢也与昼夜节律密切相关。
通过时钟激活剂RORα的激活，可以恢复细胞分子钟，抑制脂质代谢，进而阻止神经母细胞瘤生长，还能使其对常规化疗变敏感。
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癌细胞疯狂工作的原因竟是“钟表”坏了！
与人体一样，细胞也有生物钟，我们称之为“分子钟”。
两种关键“开关”出现故障
保障分子钟能够正常运转的两种关键因子分别是：
时钟抑制因子REV-ERBα
时钟激活因子 RORα 和 BMAL1
致使这两种“开关”失灵的原因基于一个叫做MYCN基因，它可以直接激活时钟抑制因子，同时抑制激活因子（失去昼夜之分），破坏分子钟的正常工作。
神经母细胞瘤患者的数据中也证实了，MYCN介导的 RORα和BMAL1（时钟激活因子）低表达以及REV-ERBα（时钟抑制因子）高表达与不良临床结果和分期密切相关。
MYCN失调是恶性神经母细胞瘤一个强大的预后标志物，几乎一半的高危神经母细胞瘤中都存在MYCN扩增。此外，MYCN致癌表达还与许多其他人类癌症相关。
肿瘤细胞开始“昼夜不停”地工作
当分子钟出现故障后，细胞昼夜不停地疯狂工作，源源不断地合成脂肪酸等脂质，为肿瘤维持生长提供了大量的能量物质。（好似被压榨的工人……）
脂肪酸是恶性神经母细胞瘤细胞的生存必需的能量来源，其合成与代谢本应该受昼夜节律控制，但此时的失控状态让肿瘤细胞拥有充足的能量而“肆意生长”。
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故障的分子钟“维修”之后，功能如何？
虽然找到了问题的根源，但解决起来仍然花费了些功夫。研究人员发现MYCN破坏分子钟的方式是通过与时钟基因启动子结合，造成了时钟核心成分BMAL1的表达抑制和振荡受损。进一步发现了利用RORα活性可以挽救MYCN 介导的 BMAL1 表达和振荡的抑制。继而研究人员找到了RORα/γ 激动剂SR1078来修复故障的分子钟。
恢复分子钟
分子钟的恢复在神经母细胞瘤中具有明显的肿瘤抑制作用。使用了SR1078后，BMAL1 表达和振荡明显恢复，MYCN扩增的神经母细胞瘤的生长也被有效阻止。
抑制脂质代谢
研究还发现，SR1078能显著减低甘油三酯及其前体甘油二酯在肿瘤内的水平，除了对分子钟的恢复，还明显抑制脂肪酸代谢、减少脂质合成，切断肿瘤的能量来源。
小鼠实验：对照组和SR1078 (15 mg/kg) 腹腔注射，每天一次，持续14天。治疗结束时，SR1078组的小鼠肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤细胞增殖显著降低。
对常规化疗变敏感
SR1078药物的使用，恢复了细胞的分子钟和细胞代谢，使肿瘤细胞对常规治疗敏感。将SR1078与常规疗法联合使用，可达到增强化疗疗效和减低毒性的双重效果。
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洋葱建议：纠正紊乱的生物钟
虽然，关于细胞的分子钟与平常我们所说的生物钟有何联系，目前还没明确的结论，但可以肯定的一点是，生物节律的破坏会影响人体免疫力，促进肿瘤的发生和发展。
已有研究显示，在哺乳动物中，长期的昼夜节律失调（即不规律作息）可导致多种疾病的发生，还会影响细胞周期、DNA损伤等，进而增加肿瘤的生长速度。流行病学的研究发现，昼夜节律紊乱与乳腺癌、甲状腺肿瘤等的肿瘤发生有很大关系。
因此，无论是否为肿瘤患者，都应养成良好的作息习惯，才能提高免疫力、远离癌症！
参考文献
[1] Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma. Nat Commun. 2021 Jun 28;12(1):4006.
[2] Circadian disruption promotes tumor-immune microenvironment remodeling favoring tumor cell proliferation. Sci Adv. 2020 Oct 14;6(42):eaaz4530.
[3] 生物钟基因与肿瘤[J]. 国际外科学杂志, 2006, 33(004):279-283.