耐药后别急着换药，这些因素你考虑到了吗？
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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耐药是肿瘤治疗过程中几乎无法避免的事情，而很多患者对于“耐药”的理解就是：这个药物疗效不行了，需要立刻、马上更换其他的药，并且是越快越好。事实真是如此简单吗？
耐药，又称抗药性，是指肿瘤患者在治疗过程中，药物对于患者的治疗作用明显下降，甚至是完全无效的现象。
目前判定耐药的标准主要有以下两种：
第一，原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围；
第二，出现新的肿瘤病灶。
一旦产生耐药，意味着患者可能要跟原有治疗药物“say goodbye”了，需要考虑更换治疗方案。不过，近年来医学界对于“判断患者出现耐药的标准”以及“出现了耐药是否需要立即更改治疗方案”的问题，出现了一些争议。
关于“耐药”的判断标准
前面提到的两条标准些许局限，在实际临床中，我们经常会遇到的问题往往复杂得多：
1.患者原靶病灶稳定，但是出现了孤立性新发病灶，是否耐药？需要换药？
2.患者靶病灶无变化，仅出现肿瘤指标升高，是否耐药?需要换药？
3.患者如发生无症状的靶病灶增大，是否耐药？需要换药？
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根据患者当前使用药物种类的不同，有些问题的答案也是不同的。
问题一：患者原靶病灶稳定，但是出现了孤立性新发病灶，提示药物耐药，但是否需要立即更换其他药物治疗方案，有待商榷
有碰到过使用吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者，治疗过程中原肺部的靶病灶稳定，相关症状持续缓解，后期出现脑部孤立性转移灶，怎么办？立马换药吗？
出现新病灶意味着确实有耐药性产生，但是此时一定要立马换用其他药物治疗吗？也不全是。对于这位患者而言，首要的任务是需要对脑部病变进行局部处理，比如行伽马刀治疗等，同时患者可以继续服用吉非替尼治疗，再密切观察，这样可以将有效的药物作用发挥到极致。
问题二：肿瘤指标持续上升，提示患者可能是出现缓慢耐药，不一定要更换治疗方案
有的患者在服用EGFR-TKIs过程中，发现复查时从CT上看肿瘤并没有变小，但肿瘤指标有升高，那么这时候是已经出现耐药了吗？
仅是肿瘤指标某一次升高，并不是耐药的体现，也远没有达到停用EGFR-TKIs换用其他治疗方案的程度。所以，邱医生不赞成有一些病友在肿瘤指标上升后，影像学还没有证实病灶变化，就认定是耐药，急于停EGFR-TKIs而采取化疗。其实，这个时候患者可能并没有产生耐药性，或者只是“缓慢耐药”，还可以继续服用当前的靶向药物继续治疗一段时间，也能够从中继续获益。急着换用其他治疗方案，反而对于患者后续治疗无益。因此，对于影像学无变化，仅肿瘤指标上升的情况，可能只是缓慢耐药或者是没有耐药，建议定期复查，多观察。必要的时候可以再联合上一种其他不同作用机制的抗肿瘤药物继续治疗。
问题三：患者出现无症状的靶病灶增大，不一定是耐药
当前广为人知的，免疫治疗就常常出现假性进展、延迟反应的现象。患者使用免疫治疗2个周期后，仅从影像学上看，可能表现为“靶病灶增大”，很多患者就慌了，是不是药品没效果？还是这么快就耐药了？
其实，免疫治疗过程中出现病灶增大，这并不一定意味着没效果，也不一定意味着耐药。这些现象是免疫治疗本身带来的，本质是机体所激活的免疫细胞对肿瘤的一种攻击反应，因此免疫治疗疗效的评估在早期需要明确假性进展、延迟反应等情况，在4~6周之后进行检查后再次评估，甚至循环反复评价，才能确定是否产生耐药。
大家需要了解的是，目前抗肿瘤治疗已经进入靶向、免疫治疗时代，而很多的评判标准还停留在化疗药物治疗阶段。像前文提到的根据治疗后肿瘤直径的大小改变，有无新的病灶出现等标准来评估患者是否出现耐药，有点不太符合当前的实际治疗需求，甚至可能会低估分子靶向药物和免疫药物的疗效。临床上除了根据肿瘤大小的变化，还要结合临床表现、体能状态、肿瘤指标和肿瘤代谢水平的改变等进行综合评估，甚至是多次反复评估再确认，免疫治疗尤其如此。
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关于耐药后的换药问题，需要再三考虑
使用免疫治疗出现进展了，先别急着换药
一项真实世界研究分析了4000多例来自美国电子健康记录数据中的非小细胞肺癌患者在使用免疫治疗且出现疾病进展后停用免疫治疗的时间对于患者总生存期的影响，该项研究最终发表在了《Clinical Lung Cancer》杂志上。研究发现使用免疫治疗且疾病进展的患者1个月后停药的比1个月内停药的生存期更长（11.5个月 vs 5.1个月）。也就是说当免疫治疗“耐药”后，还在继续使用免疫疗法的这部分患者生存获益是要优于立马停药的患者的。
“再挑战”带来新机遇
传统的观念是：当前使用的药物（比如吉非替尼）虽然很有效，但是用了一年之后耐药了，后续就要换用其他药物继续治疗，不会再使用前面已经耐药的药物（吉非替尼）了。
但是，近年的研究提示，前线治疗已经使用过的、已经耐药的药物，后续经过其他治疗又耐药之后还可以再次使用。也就意味着A药物如果耐药，并不是它就和你无缘再见了，由A换B之后，B要是耐药了，还可以倒回来继续使用A。这就给患者在有限的药物种类里，提供了更多的选择。
具体的研究有以下三个，涉及到的药物有：奥西替尼、吉非替尼和PD-1
1.奥希替尼
2019年发表于《Lung Cancer》的一项回顾性研究，分析了17例携带EGFR 19del/L858R合并继发T790M突变的患者。这些患者初次用奥希替尼耐药后，接受化疗，再次进展时用回奥希替尼。结果显示，15例可评估患者“再挑战”的客观缓解率为33%，疾病控制率达73%，中位无进展生存期为4.1个月。
2.吉非替尼
一项来自中国的研究，是吴一龙教授的吉非替尼再挑战研究。研究分析了43例携带EGFR19外显子/21L858R突变晚期非小细胞患者，这些患者一线吉非替尼有效，耐药后二线含铂双药化疗继续有效，在二线治疗后进展，三线治疗“再挑战”吉非替尼。结果显示，再挑战客观缓解率为4.7%，疾病控制率达69.8%，中位无进展生存期达4.4个月。
3.PD-1
今年年初在《Journal of Clinical Medicine》杂志上发表的一项研究，纳入35例因疾病进展而中断初始免疫治疗，之后“再挑战”的晚期非小细胞肺癌患者。结果显示，PD-1单抗“再挑战”后，客观缓解率为2.9%，疾病控制率达42.9%，中位无进展生存期为81天。
所以，患者对一个药品耐药之后，并不意味着就要跟它say goodbye 了，后续还是可以“再挑战”，也许会带来意想不到的效果。
另外，还有一些关于耐药的问题，想必也是大家非常关心的。
为什么有的人容易出现耐药呢？
这个主要还是基因层面的一些原因。已经有研究证明，如果是单一驱动基因突变的患者，针对这个靶点的靶向治疗效果会很好。但很多患者并不仅仅是单一驱动基因突变，大部分患者都伴随着其它基因的改变，特别是伴随TP53突变；有共存突变的患者，总的来说治疗效果差。
从克隆进化学讲如果患者基因突变是主克隆改变的话，治疗效果会更好。如果是亚克隆，治疗的效果就会差一点。未来动态的观察肿瘤的进化，将是对了解肿瘤生物学和提出治疗的一个很重要的理论基础。
如何才能准确判断患者是否出现耐药呢？
临床上除了根据肿瘤大小的变化，还要结合临床表现、体能状态、肿瘤指标和肿瘤代谢水平的改变等进行综合评估，甚至是多次反复评估再确认，免疫治疗尤其如此。
目前有一些研究，用液体活检的办法来监控患者的治疗效果。在影像上还没有发现问题的时候，就可以提前考虑换药或者考虑新的治疗方案。并且ctDNA的检测是无创的，而组织的活检有一定的难度和创伤性。血液的检测就是提供这种无创的动态的观察：比如在EGFR靶向耐药以后，测出来有MET扩增，就加上MET的抑制剂，继续用这个药，有四分之一的人能够得到很好的缓解，无进展生存显著的延长。因此，通过液态的活检可以了解在靶向治疗过程中患者基因发生了哪些改变，有可能针对这种改变，进行换药或者加药的治疗，望提高延长患者的生存和改善他的生活质量。
目前临床上有延缓耐药的方法吗？
答案是：有一些方法可以延缓耐药，根据肿瘤不同的基因特征，我们使用不同的方法。一个是通过联合治疗方案，化疗+靶向药，或者化疗+靶向药+抗肿瘤血管的联合治疗。另外是通过无创手段特别是血液检测，如果发现基因改变，可以通过干预和替换治疗，及早切换治疗方案。总之，就是通过不断的动态监测和联合治疗的方法，延缓耐药产生，延长总生存时间。
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最后，邱医生想跟大家说的还是保持乐观的心态。肿瘤治疗过程中，出现耐药的问题是必然的。肿瘤在不断“进化”，人类抗击肿瘤的手段也在日新月异，所谓“魔高一尺，道高一丈”，一个药物耐药了，我们就换一种药物继续治疗。如果再耐药，那就再换药，只要患者生活质量不变、总的生存期延长，那就是我们的胜利。我们的理想是尽可能消灭肿瘤，但现阶段能做到将肿瘤逐渐转换成一个“慢性疾病”，像糖尿病、高血压一样，虽然长期存在，但是只要靠吃药就能控制稳定，不致命、不改变生活质量，也是挺好的。
耐药的出现并不可怕，哪怕是出现一百次，我们也有一百种针对他的方法，可怕的是我们不能及时、准确的发现耐药，可怕的是我们没办法从心理上接受耐药。所以，大家一定要乐观地看待治疗过程中“耐药”问题的出现，不要害怕出现耐药，只要积极配合医生治疗，做好定期的复查工作，相信一定能够将每种药物的疗效发挥到极致，给肿瘤最致命的打击。