胰升血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂属于肠促胰素类药物，近年来在 T2DM 治疗领域得到了越来越广泛的应用。目前，我国已上市的 GLP-1 受体激动剂包括艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽以及艾塞那肽周制剂。
根据其分子结构特点，GLP-1RA 主要分为两大类：
▸ 人工合成的，氨基酸序列与人同源性较低：艾塞那肽、利司那肽；▸ 基于天然人 GLP-1 结构，通过对人 GLP-1 分子结构局部修饰加工而成，与人 GLP-1 氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽；贝那鲁肽为重组人 GLP-1 分子，与人 GLP-1 氨基酸序列完全相同。表 1 GLP-1 受体激动剂药动学和分子结构特点GLP-1 受体激动剂通过与 GLP-1 受体结合来发挥作用，目前已知 GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此 GLP-1 受体激动剂具有多效性作用。1、促进胰岛素生物合成和分泌，GLP-1 以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，还可增加胰岛素合成；2、抑制胰升血糖素分泌，GLP-1 可直接作用于胰岛 α 细胞或间接通过刺激分泌的胰岛素和生长抑素的旁路效应，以葡萄糖浓度依赖性方式抑制胰升血糖素释放；3、保护 β 细胞，增加 β 细胞数量，GLP-1 可通过抑制 β 细胞凋亡、促进其增生、再生，从而维持 β 细胞稳态并促进其功能恢复；不同 GLP-1 受体激动剂的药代动力学、临床应用以及不良反应等方面存在一定差异具体见下表 2。表 2 国内上市的各种 GLP-1 受体激动剂的临床应用要点和主要推荐意见美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（MEA）均将 GLP-1 受体激动剂列为在口服降糖药物或基础胰岛素治疗效果不佳时联合治疗的选择。► 《中国２型糖尿病防治指南（2017 年版）》将 GLP-1 受体激动剂列为可用于二线治疗的药物。► 2020 年 6 月发表的关于《中国成人 2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》中推荐：对于 T2DM 合并 ASCVD 或心血管风险极高危、心力衰竭（HF）或 CKD 患者，如果没有禁忌证或不耐受，二甲双胍应作为一线降糖药物并一直保留在治疗方案中；同时，不论患者的糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，T2DM 合并 ASCVD 或心血管风险极高危的患者建议优先联合具有心血管获益证据的胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（GLP‑1RA）或钠‑葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）；T2DM 合并 HF 患者建议优先联合 SGLT2i；T2DM 合并 CKD 患者建议优先联合 SGLT2i；若不能使用 SGLT2i，建议联合具有肾脏获益证据的 GLP‑1RA。► 2020 年 11 月发表的《胰高糖素样肽‐1（GLP‐1）受体激动剂用于治疗 2 型糖尿病的临床专家共识》中的具体推荐意见如下：3、2 型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者。目前，临床中使用最多的药物是利拉鲁肽（主要针对我院），该药自 2011 年引入我国市场以来，在中国市场的销售额增长很快，但是国内市场销售规模较小的原因很多，其中主要的原因之一是价格较高。利拉鲁肽 2017 年以 410 元 / 支的谈判价格进入我国医保乙类范围「相比之前降价 48%」，这是我国医药目录覆盖额第一个 GLP-1 受体激动剂产品，目前该药物进入国家医保支付，价格为 339 元。总体来说，从药物经济学考虑，对于二甲双胍反应良好的患者并不是利拉鲁肽的合适患者，毕竟二甲双胍费用更低并且也具有心血管获益证据。而对于二甲双胍控制不佳的患者，虽然也能使用比利拉鲁肽便宜的药物，但会导致体重增加及低血糖风险增加且不能控制心血管风险。此外，有相关证据证明，BMI ≥ 25 kg/m² 的患者能从利拉鲁肽治疗中获益更多。目前，已纳入 2020 医保目录的有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽以及聚乙二醇洛塞那肽。GLP-1 受体激动剂是 2 型糖尿病治疗领域的一类重要新型降糖药，在临床上应用逐渐广泛，该类药物具有除降糖以外的其他作用，例如能够降低收缩压、改善血脂、降低体重等。通过国际多中心研究，目前利司那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂已通过心血管安全性研究，证实了对心脑血管系统的安全性。尤其是利拉鲁肽心血管结局研究「Leader 研究」还显示其对心血管系统有明显的保护作用，为改善糖尿病患者心血管疾病发生的风险提供了新的治疗手段。因此，GLP-1 受体激动剂类药物疗效可靠且安全，具有多重的临床效益，但是，在临床使用过程中需要综合考虑，合理规范的应用，使患者能从中获益。参考文献
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