【有机】JACS：耶鲁大学Seth B. Herzon课题组完成Euonyminol的首次不对称全合成
“天堂之花”也被称为Khat（Catha edulis），被摄入后会产生愉悦、兴奋和满足感，经研究确定其刺激特性源于去甲伪麻黄碱。Khat提取物还具有抗增殖、抗微生物和抗氧化活性，但其代谢产物尚不清楚。在Khat分离物中，catdedulins E-4（1）和K-19（2）最为复杂（Figure 1），两种代谢物均含有衍生自cathic acid（绿色）和evoninicacid（1中蓝色部分）或eudolinic acid（2中蓝色部分）的二酯大环，并连接到高度氧化的反式十氢化萘母核上，而母核本身为倍半萜类代谢物euonyminol（3）。White课题组报道了(±)-3的合成方法。近日，美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组完成了euonyminol的不对称全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c12998）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Euonyminol（3）的逆合成分析（Scheme 1）：
目标产物3可以由内酯4经其C8位C-H氧化构建，该内酯可以从环氧化物5通过甲酯裂解及生成的羧酸环氧开环衍生而来。环氧化合物5可以由酮醛6通过aldol-脱水/甲基锂加成/氧化得到。而酮醛6又可以由插烯7通过氧化裂解/Baeyer-Villiger氧化获得，后者可以由已知的香芹酮衍生物8通过C9-C10烯烃的分子内氧烷基化/TMS乙炔锂加成及后续C11-C12环氧开环得到。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
甲酯16的合成（Scheme 2）：
首先，作者以(-)-香芹酮衍生物8为起始原料，其经Shi不对称环氧化得到非对映异构体9，再与TMS乙炔锂加成，所得产物直接用PPTS处理得到醚10。10的伯醇经MOM保护后进行烯丙基氧化，所得产物经还原得到伯醇12。DMAP催化下，将12与二乙烯酮加成，再经重氮转移（p-ABSA）产生α-重氮-β-酮酸酯13。在Cu(TBS)2存在下，α-重氮-β-酮酸酯13发生热分解生成碳酸亚乙烯酯7，为单一非对映异构体，该过程涉及[3+2]偶极加成，同时构建出C9位氧化态和C10位手性中心。将7进行氧化裂解得到α-酮内酯15，其经Baeyer-Villiger氧化和重氮甲烷处理产生甲酯16。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
酮醛6的合成（Scheme 3）：
酯16经TMS裂解、马氏选择性炔烃水合以及Dess-Martin氧化得到醛17。在LaCl3存在下，将乙炔基溴化镁与17加成产生炔丙醇18，为单一非对映异构体，其C1位构型是通过衍生化为环状碳酸酯19而确定的（NOE）。通过Tf2O/DMAP处理炔丙醇18进行C1位构型翻转，得到环状烯醇醚21，为单一非对映异构体。然后通过烯醇醚水解、乙酸酯脱除和硅醚保护得到三环化合物22，将其炔烃经还原得到的烯烃进行臭氧氧化得到酮醛6。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
17选择性转化为18的立体化学模型（Figure 2）：假设底物优先在醛、甲基酮、甲酯和La之间形成三齿螯合物23，乙炔亲核试剂将从阻较小的α面进攻，得到产物18。由于顺式甲酯和酮取代基之间存在顺式戊烷相互作用（蓝色），因而不利于形成三齿螯合物24。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
内酯4的合成（Scheme 4）：
将酮醛6暴露于新制备乙醇钠的乙醇溶液中，产生预期的分子内羟醛加成产物，其羟基经甲磺酰氯活化和消除得到α,β-不饱和酮26。26与甲基锂进行非对映选择性1,2-加成，得到醇27（9:1）。27经DMDO环氧化得到环氧化物5，为单一非对映异构体，再经甲酯亲核裂解、原位环氧开环以及邻位二醇保护得到内酯4，其构型经单晶X射线衍射得到确证。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Euonyminol（3）的合成（Scheme 5）：
将内酯4脱除硅醚保护基，再进行Dess-Martin选择性氧化、TBS保护得到酮28，其通过Pb(OAc)4氧化及后处理引入α-羟基形成α-羟基酮29。随后，利用AlMe3介导的α-酮醇重排得到异构体α-羟基酮30，其羰基经还原产生的邻二醇进行丙酮叉保护得到31，再经脱保护和内酯还原得到三醇32。最后，32脱除保护基得到euonyminol（3）。由于3的极性大且缺乏生色团，难以纯化。因此，对未纯化的样品进行全乙酰化处理得到纯净的euonyminol八乙酸酯（33），其光谱数据与天然和合成文献报道的数据一致。随后，脱除所有乙酰基得到3，但其天然产物的光谱数据尚未报道。White课题组报道了合成3的质子化学位移，但与作者的光谱数据不一致，该差异的原因尚不清楚，但3的极性可能使其化学位移对浓度和杂质敏感。按照White报道，作者用离子交换树脂洗脱样品后，NMR光谱数据不变。然而，White课题组未报道13C NMR数据或质子NMR谱图。此外，作者计算了3的13CNMR化学位移，发现其与实验值非常一致。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
Seth B. Herzon课题组完成了euonyminol（3）（即cathedulins高度氧化的倍半萜母核）的首次不对称全合成，该路线的关键步骤包括高度非对映选择性的分子内烯烃的氧烷基化、内酯化-环氧开环级联反应和后期非对映选择性α-酮醇重排。