最新综述：衰老--炎症--阿尔茨海默病
衰老是阿尔茨海默病（AD）的关键危险因素，衰老细胞在组织中积累，通过释放炎性因子，导致与年龄相关的病理改变。由此产生的问题是，衰老诱导的炎症是否能导致AD的发生？
基于以上问题，来自英国和比利时的研究人员在《 Trends Neurosci 》杂志上发表了相关研究综述，强调了细胞衰老作为衰老表型驱动因素的作用，总结了目前对细胞衰老及其相关炎症反应的研究进展，讨论了新的研究策略，以填补炎症和AD交叉点知识缺口的空白。
01 细胞衰老是慢性炎症的来源
β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）的活性是鉴定衰老细胞使用最广泛的标记之一。细胞衰老过程中形态扩大、溶酶体变大都会导致SA-β-Gal的活性增加。衰老细胞的显著特征包括染色质重塑和代谢改变。细胞衰老通过内在和外在两种机制导致组织老化。
内在机制上，如果衰老细胞生长停滞到干细胞区，则可能会损害组织的再生能力。外在效应则是通过分泌构成SASP（衰老相关分泌表型）的白细胞介素、趋化因子、生长因子和蛋白酶等的复杂混合物来介导。
衰老细胞主要以两种方式导致组织的慢性炎症：
1）通过旁分泌协同效应放大SASP，从而加剧炎症反应。
2）衰老会导致免疫功能受损，从而使得衰老细胞的清除率降低，由此衰老细胞的积累进一步加剧了炎症。
此外，衰老小鼠的试验研究证明了体内衰老细胞的消除降低了全身炎症介质的水平，表明衰老细胞是炎症的主要来源之一。
02 AD中的炎症
AD的神经病理学特征包括：异常折叠淀粉样蛋白-β（Aβ）的细胞外斑块积累、神经原纤维缠结中微管蛋白tau的细胞内聚集（NFTs）和免疫反应。免疫反应可能在疾病早期阶段是有益的，但通常认为当它变成慢性时是有害的。
动物模型的研究以及对人体组织小胶质细胞的分析表明，TREM2及APOE通路对神经炎性斑块的协同激活导致小胶质细胞表型从稳态转变为神经退行性，导致局部炎症反应增强，这种转化部分由衰老细胞诱导介导。同时星形胶质细胞也通过释放细胞因子与胶质细胞、神经元和内皮细胞进行双向通讯。有临床证据表明，轻度认知障碍（MCI）阶段已经存在神经炎症，早期神经炎症可能是由衰老大脑中衰老细胞的积累所驱动。
年龄相关的血管损伤是构成神经炎症的另一个重要来源，一些脑血管疾病会增加认知障碍和痴呆的风险。但系统性损伤后释放的促炎细胞因子是否来自衰老细胞则需要进一步研究。
图1大脑衰老和阿尔茨海默病（AD）期间衰老细胞引起的炎症
03 衰老细胞在AD中的潜在作用
关于衰老细胞在神经退行性变中的作用见图2。AD中衰老细胞DNA损伤（端粒改变和过度增殖）及DNA双链断裂（DSB）是常见的潜在原因。另外蛋白质平衡受损和线粒体功能失调也是衰老和AD的标志。
自噬可以减轻炎症反应，自噬缺陷被认为是AD中错误折叠蛋白质积累所导致，自噬能力的恢复可延缓认知能力的下降。AD病理会促进衰老的进程，从而进一步增加衰老细胞的负担和衰老大脑中的炎症，并可能启动加重疾病进展的正反馈循环。此外，衰老导致的细胞功能障碍和细胞间通讯受损和高风险的遗传背景（图1），也是导致AD的危险因素。
图2阿尔茨海默病(AD)中衰老诱导炎症的假定途径
04 与年龄相关的衰老是神经炎症的驱动因素
大脑中与年龄相关的衰老细胞的积聚可能为AD发病创造一个理想的促炎环境。小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和内皮细胞均参与其中，通过各种信号传导和损伤应激反应参与神经炎症的发生和发展，相关衰老标志物如表1所示。
表1年龄或病理诱导的衰老过程中大脑中的衰老标志物
05 病理性衰老加重AD
Aβ的积累和tau病理驱动的衰老也是导致AD进程加重的原因。不同AD转基因小鼠模型的验证表明，tau的积累触发了神经元衰老，而衰老神经元的特异性消除减少了神经退行性变，强调了衰老和衰老诱导的炎症导致神经变性这一观点。
06 新治疗策略
细胞衰老在AD的病理生理中扮演着重要的角色，这也使针对衰老的疗法成为一种不错治疗选择。抗衰老疗法已经在tau依赖性神经退行性变和AD的小鼠模型中展现出了较好的治疗结果，并且现在已有两项研究（NCT04785300iALSENLITE、NCT04685590iiSToMPAD）进入临床阶段。
目前迫切需要阐明哪些细胞类型在AD中发生衰老以及SASP发生的时间和性质，建立组织特异性的衰老细胞图谱也是至关重要的，这能为新治疗方法的潜力测试提供关键支持。虽然许多疗法在动物模型中取得较好效果，但大多数在人体试验中失败，因此，在研发AD治疗方法时需要使用依赖人类细胞建立的疾病模型。
总 结
AD中细胞衰老证据很可能只是冰山一角。值得注意的是，对中枢神经系统以外的年龄相关疾病的研究越来越多地表明细胞衰老与疾病进展之间存在因果关系。这些研究领域可能为进一步研究衰老在健康和病理性大脑衰老中的作用提供重要基础。
参考文献
Ana Guerrero et al. Cellular senescence at the crossroads ofinflammationand Alzheimer's disease., Trends in Neurosciences(2021),114.
编译作者: 原代美少女 (Brainnews创作团队)
校审: 悟空 (Brainnews编辑部)