二甲双胍登上Nature，乳腺癌联合治疗令人期待 | 抗癌新证据
药物：二甲双胍
杂志：Nature及其子刊
亮点：
1）二甲双胍+血红素可抑制三阴性乳腺癌肿瘤生长
2）二甲双胍+BCL-2抑制剂+PD-1抗体可显著延长乳腺癌小鼠生存期
二甲双胍发现于1922年，1957年开始临床应用，是目前使用最广泛的2型糖尿病药物。然而，多项研究表明，它还能够抑制肿瘤细胞的增殖，有望在抗癌领域开辟新天地。
本周，这款“神药”再次登上Nature杂志[1]。来自美国芝加哥大学的科学家们证实，小鼠研究表明，二甲双胍联合另一款已上市的老药血红素有望用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）。
图片来源：Nature
血红素(heme or panhematin)于1853年首次被研究者从血液中结晶出来，现在被用于治疗血红素合成缺陷。在该研究中，科学家们发现了血红素的首个抗癌靶点——BACH1。
BACH1是一种转录因子，全称为BTBand CNC homology1，通常在TNBC中高度表达，是癌症发生转移所需要的一种蛋白质。高水平的BACH1通常会导致较差的治疗结果。
BACH1靶向的是线粒体代谢。它通过结合一段特定的DNA序列控制基因信息的转录（从DNA到信使RNA）速率，而这能够抑制线粒体电子传递链基因的转录。当BACH1高表达时，细胞的能量来源就会被关闭。由于这种蛋白不是“必需品”，因此抑制它可能几乎没有副作用。
2016年发表的1篇Cell论文证实，二甲双胍的抗癌作用与抑制线粒体活动有关[2]。（图片来源：Cell)
在这项研究中，当科学家们用血红素处理癌细胞时，BACH1的水平降低了，从而使得缺失BACH1的癌细胞改变了代谢途径。而基于之前的研究，作者们推测，代谢途径被改变的癌细胞很容易被二甲双胍抑制线粒体呼吸。
联合治疗机制图；PDH：丙酮酸脱氢酶；PDK：丙酮酸脱氢酶激酶；ETC：电子传递链（图片来源：Nature）
进一步的研究结果证实，在小鼠肿瘤模型中，血红素和二甲双胍这种新型组合能够抑制肿瘤生长。
联合治疗疗效图（图片来源：Nature）
研究人员推测，BACH1低表达、线粒体基因高表达的患者更容易响应二甲双胍单药治疗；而BACH1高表达、线粒体基因低表达的患者可预测会对二甲双胍产生耐药性，但添加血红素有望使这类TNBC患者对二甲双胍敏感。
作者们认为，这项研究表明，BACH1是线粒体代谢的关键调控因子，也是TNBC患者响应二甲双胍治疗的决定因素之一。此外，他们指出，这些发现可能会扩展到乳腺癌之外。因为，BACH1不仅只在TNBC中高表达，在包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓系白血病在内的许多癌症中都有表达。
图片来源：Nature
“据我们所知，这是首次有研究将二甲双胍和血红素联合使用。” 领导该研究的Marsha Rich Rosner博士总结道。
图片来源：Nature Communications
事实上，除了联合血红素来对抗乳腺癌，今年2月发表在Nature Communications上的研究还证实[3]，一种基于二甲双胍和PD-1抗体的三联疗法也取得了喜人的治疗效果。
MYC是在超过40%的乳腺癌中过表达的一种基因，可通过使乳腺癌细胞对细胞凋亡更加敏感造成代谢弱点（metabolic vulnerability）。芬兰赫尔辛基大学的Juha Klefström博士领导的研究小组发现，由于这种“弱点”，乳腺癌细胞能够被二甲双胍+ BCL-2抑制剂venetoclax联合用药“攻击”。
Venetoclax是一种可诱导癌细胞凋亡的药物，已被FDA批准用于治疗某些类型的白血病，但尚未被批准用于治疗乳腺癌。在寻找能够促进venetoclax凋亡诱导作用的药物时，科学家们发现了二甲双胍。
研究证实，二甲双胍+venetoclax这种药物组合利用了高水平MYC在肿瘤细胞中创造的代谢缺陷，可杀死培养的乳腺肿瘤细胞，以及阻断乳腺癌动物模型中肿瘤的生长。此外，这种联合疗法还能有效地杀死乳腺癌患者捐献的真实乳腺癌组织。
未治疗的患者乳腺癌组织（左）；用二甲双胍+venetoclax治疗的癌组织。绿色表示癌细胞，红色是细胞凋亡的标志。（图片来源：Klefstrom Lab / University of Helsinki）
不过，研究人员很快发现，尽管移植了乳腺肿瘤的小鼠在接受二甲双胍+venetoclax治疗时肿瘤能够得到控制，但一旦停止治疗，肿瘤就会“长回来”。
分析显示，一开始，肿瘤中充满了杀伤肿瘤的淋巴细胞，但接受二甲双胍+venetoclax治疗后，大部分这类细胞“销声匿迹”，而剩下的表达了抑制细胞杀伤活性的PD-1分子。于是，科学家们很自然地想到将PD-1抗体加入联合治疗中。
在原发肿瘤被手术切除后，小鼠接受了三联疗法治疗：二甲双胍+venetoclax+PD-1抗体。诱导细胞凋亡的二甲双胍+venetoclax的作用是减小肿瘤体积，唤醒杀伤性淋巴细胞；PD-1抗体的作用是使杀伤性淋巴细胞保持更久的活性。与接受单药治疗或双药治疗相比，这种三联疗法显著延长了被植入肿瘤的小鼠的生存期。
领导该研究的Juha Klefström博士说：“我们终于有了一种能够有效利用MYC凋亡功能的药物组合；最重要的是，这些（都已上市）药物能够在真实的患者身上进行测试。接下来，我们将进行相关的临床试验。”
进展跟踪
TNBC约占所有乳腺癌的15-20%，在年轻女性中更为常见；死亡率高、容易复发和转移；大多数患者只能接受标准化疗，但很快会产生耐药性，且预后不佳。
不久前，我们介绍了发表在NEJM杂志上的两项重要进展[详细]，文中提及的Tecentriq（PD-L1抗体）+Abraxane（白蛋白紫杉醇）联合疗法已于3月9日被美国FDA批准上市，作为TNBC的一线疗法；值得一提是，Tecentriq是首个被批准用于TNBC治疗的靶向药物。
相关论文：
[1] Jiyoung Lee et al.Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrialmetabolism. Nature（2019）.
[2]Lianfeng Wu et al.An Ancient, Unified Mechanism for Metformin Growth Inhibition in C. elegans andCancer. Cell(2016).
[3] Heidi M. Haikala etal. Pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis induces susceptibilityto anti-PD-1 immunotherapy. Nature Communications(2019).
参考资料：
1# Olddrugs bring new hope to a cancer that lacks precision therapy
2# Metformin: RestrainingNucleocytoplasmic Shuttling to Fight Cancer and Aging
3# Combinationtreatment, diabetes drug and immunotherapy, may help to fight breast cancer
4# 喜讯！三阴乳腺癌迎来首个靶向药物！Tecentriq+Abraxane获批一线疗法
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