警惕！中国41万人研究证实，糖尿病与10多种癌症风险增加有关
领域：糖尿病 & 癌症
杂志：Journal of Diabetes、Nature、JAMA Oncology
亮点：
1)一项来自中国的研究表明，2型糖尿病与男性患11种癌症以及女性患13种癌症风险增加有关
2）去年Nature上的一项重要成果揭示了为什么糖尿病患者易患癌症
3）一项来自韩国的研究称，有9种癌症与糖尿病风险增加有关
长期以来，科学家们一直在调查糖尿病与癌症风险之间可能存在的关联，但先前报道的研究结果并不一致。
糖尿病与10多种癌症风险增加有关
图片来源：Journal of Diabetes
5月8日，发表在Journal of Diabetes上的一项研究中，来自上海交通大学医学院等机构的研究人员通过分析来自Shanghai Hospital Link数据库的信息发现，2型糖尿病与男性患11种癌症以及女性患13种癌症风险增加有关。这是迄今为止有关中国内陆2型糖尿病与癌症风险之间关联的最大研究。
在2013年7月至2016年12月期间，研究者们鉴定出了410,191例无癌症历史的2型糖尿病患者（男性204,080；女性206,111）。这些患者被随访至2017年12月，以评估癌症的发展，从而用于分析2型糖尿病患者相比普通人患23种癌症的风险。
图片来源：Journal of Diabetes
随访期间，共确诊出新发癌症8,485例。与普通人群相比，男性糖尿病患者患癌症的风险增加了34%；女性糖尿病患者患癌症的风险增加了62%。
就特定的癌种来看，在男性中，2型糖尿病与患前列腺癌的风险增加86%有关。此外，糖尿病还与白血病、皮肤癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、结直肠癌和胃癌的风险升高有关。值得一提是，2型糖尿病男性患者患食管癌的风险显著降低。
图片来源：Journal of Diabetes
女性2型糖尿病患者患鼻咽癌的风险最高：糖尿病与患这种恶性肿瘤的风险比普通人高两倍以上有关。女性患糖尿病还与肝癌、食道癌、甲状腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、子宫癌、结直肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌和胃癌的风险更高有关。相反，2型糖尿病女性患者患胆囊癌的风险显著降低。
中国是糖尿病患者数量最多的国家，总病例数破亿。这项研究表明，2型糖尿病患者总体和某些特定部位癌症的风险显著增加。基于这一发现，论文通讯作者Bin Cui博士及其合著者建议在2型糖尿病患者中建立癌症特异性筛查和预防策略。
糖尿病患者为何更易患癌症？
图片来源：Nature
糖尿病是一种复杂的代谢综合征。究竟糖尿病患者为何更易患癌症？这也是很多科学家团队想要回答的问题。去年7月，由复旦大学石雨江教授带领的团队在Nature杂志上[2]发表的一项重要成果揭示了糖尿病和癌症之间的关联。
DNA去甲基化酶——TET家族蛋白是最近10年来表观遗传领域最受关注的明星蛋白之一，哺乳动物中包括TET1/2/3三个成员，其中TET2（一种肿瘤抑制因子）因与包括肿瘤在内的一些疾病的发生发展相关而受到广泛关注。
石雨江教授团队长期从事TET蛋白相关功能研究。在该研究中，他们发现，高血糖水平会显著抑制身体内AMPK蛋白激酶的活性，导致TET2 Ser99磷酸化与TET2蛋白稳定性降低，以减少TET2蛋白催化生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）。当5hmC减少，意味着肿瘤发生的可能性也随之增大。
图片来源：复旦大学官网
在发现糖尿病与癌症之间确实存在着传导通路后，团队调查了使用最广泛的2型糖尿病药物二甲双胍的抗癌作用。研究发现，二甲双胍通过激活AMPK，磷酸化下游的TET2，增强TET2稳定性和其产物5hmC, 从而对肿瘤生长达到抑制。此外，二甲双胍的抑制作用明显依赖于TET2的存在。这一发现阐述了“神药”二甲双胍介导肿瘤抑制的表观遗传途径，同时首次报道AMPK与TET2的相互作用。
总的来说，该研究定义了调节TET2稳定性的一种新型“磷酸化开关”，在一定程度上从表观遗传的角度解释了糖尿病患者增加患癌风险的原因——糖尿病患者体内低水平的5hmC或许是导致癌症的重要因素。
癌症也会增加患糖尿病风险？
事实上，在不断有证据表明，糖尿病与患癌风险有关后，一些团队对癌症是否会增加患糖尿病的风险也进行了调查。
图片来源：JAMA Oncology
去年6月，发表在JAMA Oncology的一篇论文[3]中，来自韩国的一个科学家小组通过对50多万名男性和女性进行为期10年的跟踪调查发现，9种癌症与之后患糖尿病的风险显著增加有关。在癌症确诊后的前两年，患糖尿病的风险最高，且整个随访期间（2003年1月1日-2013年12月31日），患者患糖尿病的风险一直居高不下。
具体来说，该研究共纳入了524,089名年龄在20至70岁之间的男性和女性。这些参与者在基线时未患糖尿病且没有癌症历史。在中位随访7年间，15,130例参与者被诊断为癌症，26,610例参与者患上了糖尿病。其中，有834例糖尿病发生在被诊断为癌症之后。被诊断为胰腺癌的参与者患糖尿病的风险增加了5倍（HR为5.15）；在被诊断为肾癌、肝癌、胆囊癌、肺癌、血癌、乳腺癌、胃癌和甲状腺癌的患者也观察到了糖尿病风险的显著增加。
图片来源：JAMA Oncology
睾丸癌和脑癌的发展也与糖尿病风险增加有关，但由于病例数太少，未达到统计显著性。此外，在子宫癌、卵巢癌、头颈癌、食道癌或前列腺癌发生后，没有观察到患者糖尿病风险增加。
总结来说，该研究显示，在这个大型韩国队列中，癌症的发展增加了随后患糖尿病的风险。基于此，研究者们也建议，对癌症患者进行常规的糖尿病筛查。
对于为何患癌症会增加患糖尿病风险，研究人员讨论了一些可能的解释。在癌症确诊后的头两年，糖尿病风险最高，这可能是因为癌症治疗的毒性起了作用。此外，癌症本身也可能对增加糖尿病风险有直接影响，因为，癌症恶病质（cachexia）与胰岛素抵抗、糖耐量受损等有关。未来，还需要进一步的研究来确定癌症患者更易患糖尿病的具体原因以及最佳应对策略。
相关论文：
[1]Jiying Qi et al. Cancer risk among patients with type 2 diabetes: A real‐world study in Shanghai, China. Journal of Diabetes(2019).
[2]Di Wu et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer. Nature（2018）.
[3]Yul Hwangbo et al. Incidence of Diabetes After Cancer Development. JAMA Oncology(2019).
参考资料：
1# Diabetes linked to numerous cancers in large Chinese study
2# 复旦大学石雨江团队揭示糖尿病与癌症之间新通路成果发表于《自然》主刊为癌症防治提供新思路
3# Nature丨复旦石雨江组从表观遗传角度解释了为什么糖尿病患者易患癌——熊跃教授点评
4# Nine Cancers Linked to Diabetes Risk