Nature：抗癌潜力靶点——MMA

随着年龄的不断增长，基因突变不断积累和致癌物质的持续暴露会导致人体罹患癌症的风险增加。大多数致癌物质存在于环境中，但人体自身也能产生一些致癌物质。

8月19日，在Nature杂志发表的一项新研究中，美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现，随着年龄的增长，蛋白质和脂肪消化后的副产物甲基丙二酸（MMA）会在血液中积累，并可能促进肿瘤的扩散，这表明MMA是晚期癌症有希望的治疗靶点。

来源：Nature

在维生素B12作为辅因子的反应中，MMA会转化为琥珀酰CoA。琥珀酰CoA随后会进入三羧酸循环（细胞能量产生的关键代谢途径）。

然而，当一些疾病发生时，机体变得无法有效代谢MMA，从而导致MMA在血液中的毒性蓄积。例如，在代谢紊乱疾病甲基丙二酸血症（methylmalonic acidaemia）中，关键酶（如甲基丙二酰CoA转移酶）的遗传缺陷或维生素B12的缺乏会导致甲基丙二酰CoA不能成功转化为琥珀酰CoA，从而造成机体MMA的积累。

在这项研究中，研究人员观察到，60岁以上健康人群血液中的MMA水平明显高于30岁以下的健康人群。在个体研究中，MMA水平的升高并未造成参与者健康状态不佳。然而，研究人员使用从老年组血液中提取的血清，或含有高浓度MMA的血清来处理人类肿瘤细胞，导致了这些细胞呈现出转移癌细胞的特征，包括细胞间附着的丧失和细胞移动性的增加。且在将这些细胞注入小鼠体内后，小鼠肺部形成了转移性肿瘤。

高MMA促进癌细胞的侵袭（来源：Nature）

进一步的研究显示，“老”血清中存在的大型脂质结构对诱导细胞转移特性的能力很关键。去除血液中的这些脂质结构阻止了MMA进入细胞，表明MMA位于含大型脂质的复合物中。这种脂质结构的作用及其帮助MMA进入细胞的机制还有待确定。

在接下来的研究中，为了探究MMA触发了细胞中的哪些分子变化，研究人员检测了MMA处理过的细胞的基因表达谱，并与未经MMA处理的细胞进行了比较。其中，SOX4是MMA处理后细胞中表达上调最高的基因之一。SOX4负责编码参与调节胚胎发育和癌症进展的转录因子。

在抑制SOX4的表达后，研究人员观察到，癌细胞对MMA的响应被阻断，而且在接受“老”血清处理的癌细胞注射的小鼠中，SOX4表达抑制也阻止了转移性肿瘤的形成。因此，MMA能间接诱导SOX4表达的增加，进而引起基因表达的广泛重编程以及后续细胞转移状态的转化。

MMA和癌细胞（来源：Nature）

值得注意的是，这项研究中所有高水平MMA的参与者似乎都未患癌，这表明MMA对体内的癌症扩散（而不是初始癌症的形成）具有特异性作用。

还有很多没有解答的问题，包括MMA为什么随着年龄的增长而积累，以及MMA在人类中的作用机制是否与研究人员在血液样本和小鼠中观察到的机制相同。此外，这项研究使用的血样全部取自男性，研究人希望进一步地研究MMA积累是否对女性具有同样的影响。

“总之，我们希望最终能够开发出降低MMA水平的疗法来降低癌症的死亡率。”本文通讯作者之一John Blenis教授说道。

参考资料：

1# Ana P. Gomes et al. Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Nature (2020)

2# Molecules in the blood of older people promote cancer spread（来源：Nature）

3# Study finds cancer-boosting culprit that multiplies with age（来源：MedicalXpress）

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