【衡道丨笔记】妇科病理体系化课程学习笔记（五）
在衡道医学新媒体开设的「进阶直播课」栏目中，我们有幸请到了深圳市人民医院病理科郭晓静老师，带来了「妇科病理体系化课程」。
为了大家可以更好地学习消化，我们不仅有直播课程回放，还专门请深圳市人民医院的蒋豆蔻老师整理了配套的学习笔记。今天带来第五讲：《子宫内膜癌的诊断与进展》。
深圳市人民医院
住院医师 硕士
蒋豆蔻
一、子宫内膜癌分类
1、子宫内膜癌WHO分类
2、子宫内膜腺癌的二元分类（Bokhman，1981）
3、子宫内膜癌和癌肉瘤FIGO分期
4、子宫内膜癌风险度因素
1）预后的高危因素：
深肌层受侵，宫颈受侵，淋巴间隙受累，肿瘤分化差（G3），特殊肿瘤类型；
2）术后预后因素：
淋巴结转移——手术病理分期的提高；肿瘤分级和肌层受侵——淋巴结转移的概率、淋巴间隙受累的概率增加；Ⅱ型子宫内膜癌较Ⅰ型子宫内膜癌预后差。
二、2014版WHO子宫内膜癌组织学类型
1、子宫内膜样癌
1）定义：
一种腺上皮肿瘤，具腺泡状/乳头状/部分实性结构，缺乏子宫内膜浆液性癌所具有的细胞核特征。
2）特殊组织学形态：
a.伴鳞状分化
b.伴分泌反应：细胞有核上/核下空泡，类似分泌期子宫内膜，子宫内膜样癌孕激素治疗后也可产生这种改变；鉴别：透明细胞癌
C. 绒毛腺型：乳头结构，细胞呈复层柱状，核的级别为Ⅰ-Ⅱ级，偶尔可见Ⅲ级核；鉴别诊断：浆液性癌、宫颈来源的腺癌
3）子宫内膜样癌的分级（Grade）
需注意：
FIGO分级根据生长结构分为Ⅰ-Ⅲ级，如果结构为Ⅰ-Ⅱ级，但50%以上的细胞异型性达到Ⅲ级核级，则FIGO分级需增加1级；
桑葚样化生和鳞状化生不算实性区域；
避免评价过低：将具有子宫内膜样形态特征的子宫内膜浆液性癌当做子宫内膜样癌；
避免评价过高：将伴有梭形细胞成分、性索样成分、鳞状分化成分当成实性区域。
4）子宫内膜样癌多样性
4.1）组织学改变：
乳头状结构、微腺体样结构、索状/玻璃样变、低级别内膜样癌伴有未分化癌（去分化癌）
具有微腺体样结构的内膜样癌
小至中等大小腺体增生，腺体呈囊性、背靠背，被覆一层或数层立方形/柱状/扁平上皮，腺腔内见粘液，腺腔内外中性粒细胞浸润，肿瘤细胞轻度异型，核分裂多少不等，可见实性区和鳞化
具有微腺体样结构的内膜样癌需鉴别宫颈微腺体增生，后者好发育龄期女性，病变位于宫颈；而子宫内膜样癌免疫组化PAX2常阴性，肿瘤组织内可见到内膜腺体或间质，缺乏胞质内粘液空泡是鉴别的关键。
子宫内膜样腺癌伴性索样结构和玻璃样变
4.2）细胞学改变：
鳞状分化、透明细胞、梭形细胞、粘液分化、纤毛细胞
伴有透明细胞的内膜样癌
鉴别：A-S反应、子宫内膜不典型增生伴有分泌反应、透明细胞癌
4.3）浸润方式：
膨胀性浸润、侵袭性浸润、Melf 浸润、「微偏腺癌样」浸润
子宫内膜癌伴Melf浸润：2003年Murray 等首先描述，它是子宫内膜样癌的一种特殊浸润方式，浸润性腺体特征性表现为微囊性（microcystic）、伸长（elongated）、碎片状（fragmented）
临床特征：阴道不规则流血，月经紊乱或绝经后出血。
影像学：内膜增厚或占位性病变；
病理组织学：分级多为低级别，多伴有粘液，水肿，炎症细胞背景，常易漏诊淋巴结转移。
5）子宫内膜样癌预后：
FIGO分期、年龄、组织学类别；肌层浸润和淋巴管浸润；注意特殊浸润方式
2、粘液癌
2.1）定义：
＞50%的区域由粘液细胞构成的子宫内膜癌，粘液分化的肿瘤细胞<50%称为子宫内膜样癌伴粘液分化。
2.2）组织病理学：
具乳头、腺体、筛状结构生长方式，常常伴有腔内中性粒细胞，衬覆一致的黏液柱状上皮，黏液表现为嗜碱性小球，或为稍淡染的颗粒状胞质，核轻度或中度非典型性；在绝经或围绝经期女性的子宫内膜活检标本中，增生的黏液性病变若存在腺体融合或筛状结构，即使细胞学非典型性轻微，也应诊断为癌。
2.3）鉴别诊断：
子宫内膜样癌伴粘液分化、宫颈微腺样增生。
子宫内膜样癌伴粘液分化（本图由曹登峰老师惠赠）
类似宫颈微腺样增生的子宫内膜样癌（本图由曹登峰老师惠赠）
2.4）遗传学特征：
Kras基因突变常见。
2.5）预后和预测因素：
肿瘤几乎总是Ⅰ期，低级别和轻度侵袭性，预后好。
3、子宫内膜浆液性癌
3.1）定义：
特征性表现为复杂的乳头和/或腺样结构，伴有弥漫显著的多形核。
3.2）流行病学：
浆液性癌是典型的Ⅱ型肿瘤。与子宫内膜样癌患者相比，浆液性癌患者更常为多产妇、吸烟者、输卵管结扎术后、有乳腺癌病史和/或他莫昔芬服用史，而肥胖较少见。
3.3）子宫内膜浆液性上皮内癌：
常发生于息肉表面，缺乏间质浸润。细胞形态同浆液性癌，是浆液性癌直接的、非侵袭性前驱病变，活检推荐诊断术语：子宫微小浆液性癌。虽不浸润子宫内膜间质，但常与盆腔播散浆液性癌有关。
3.4）免疫组化：
P53弥漫+、P16弥漫+、Ki-67高
p53染色与结果判读：
P53错义突变：60%-80%的肿瘤细胞中至强阳性；
p53无义突变：所有细胞都是阴性，突变后不编码蛋白；
P53野生型：1%-70%的细胞弱至中度染色；
通过IHC染色进行判读不是绝对的，测序显示有些病例p53突变时IHC染色却显示为野生型。
3.5）鉴别诊断：
FIGOⅢ级子宫内膜样癌：实性结构＞50%且伴有弥漫核非典型性，癌细胞空泡状，核假复层，伴鳞状或粘液分化，免疫组织显示P53、P16、ER、PTEN阴性，任何一种MMR蛋白丢失都支持内膜样癌。
3.6）治疗和预后：
子宫双侧附件切除，淋巴结清扫，网膜切除+放化疗；5年和10年存活率分别为36%和18%；13%没有肌层浸润的肿瘤有淋巴结转移。
4、透明细胞癌
4.1）定义：
由多角形或靴钉样细胞构成，胞质透明或嗜酸，排列成乳头状、管囊状或实性结构，至少可见灶性高级别核非典型性。2/3病例可见嗜酸性小体（具有嗜酸性小体的妇科肿瘤：卵黄囊瘤、透明细胞癌、高钙小细胞癌）。一般发生于萎缩性子宫内膜背景中或子宫内膜息肉中。
4.2）免疫组化：
ER 阴性、PR阴性、P53阴性或罕见过表达（预后较阴性差）、少数病例p16弥漫（> 90%细胞）强阳性、HNF-1β阳性、Napsin A阳性。
4.3）鉴别诊断：
子宫内膜样癌伴有透明的细胞质（包括分泌癌）；
浆液性癌伴有透明细胞质：生长方式和细胞形态差别，p53、 p16鉴别；
卵黄囊瘤。
4.4）预后和预测因素：
总体生存差异大，21%-75%，无论分期高低，5年生存率不足50%
5、混合性癌
5.1）定义：
两种或多种不同组织学类型构成，至少包含一种Ⅱ型子宫内膜癌。
5.2）组织病理学：
最常见为子宫内膜样癌与浆液性癌混合。第2种组织学类型所占比例的下限为5%。
5.3）预后和预测因素：
混合性癌的生物学行为由最高级别成分决定。
6、神经内分泌肿瘤
6.1）定义：
具有神经内分泌形态学表现的一组异质性肿瘤。
6.2）临床特征：
绝经后女性好发。
6.3）组织病理学：
诊断时需先排除转移；至少部分存在神经内分泌生长方式，且＞10%瘤细胞表达一种或多种神经内分泌标记；分类按胃肠胰腺神经内分泌肿瘤进行分类。
7、子宫内膜未分化癌
7.1）定义：
没有分化方向的上皮性恶性肿瘤，可能与Lynch综合征相关。
7.2）组织病理学：
单形性未分化癌肿瘤细胞缺乏粘附性，大小一致，肿瘤内常见大量淋巴细胞，似淋巴瘤、浆细胞瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤或小细胞癌。建议加做SMARCA4/INI1。
7.3）遗传学特征：
约半数病例有高度微卫星不稳定性，伴MLH1 启动子甲基化。
8、子宫内膜去分化癌
8.1）定义：
未分化癌和FIGO 1 级或2 级子宫内膜样癌混合构成。
8.2）组织病理学：
分化型子宫内膜样成分一般衬覆于子宫腔面，而未分化成分在其下方生长。
8.3）遗传学特征：约半数病例有高度微卫星不稳定性，伴MLH1 启动子甲基化。
三、2020版WHO新增子宫内膜癌病理类型
1、胃型粘液癌
肿瘤细胞富含黏液，胞浆嗜酸，左下角见正常子宫内膜腺体
1.1）胃组织学特征
胃粘液有两种分泌形式：胃固有腺体分泌；胃表面和小凹被覆上皮分泌
正常胃组织中免疫组化检测到胃小凹和颈粘液细胞MUC5AC阳性，胃窦腺体和颈粘液细胞MUC1、MUC6阳性
粘蛋白（Mucins）在病理诊断中的应用（引自SCI收录文献）：
胃组织MUC1、MUC5AC及MUC6表达阳性；而子宫内膜MUC1阳性，MUC5AC及MUC6阴性
1.2）胃型粘液癌的建议诊断标准（引自SCI收录文献）：
在没有明确原发病灶的子宫内膜样腺癌中出现胃型腺癌的形态或杯状细胞；
没有典型的子宫内膜样癌成分；
没有累及宫颈腺体或间质（宫颈全部取材）；
至少灶性表达一种或多种胃型标记（MUC6，CK20，CDX2）；
ER表达缺失或极少（< 5%）。
1.3）鉴别子宫内膜粘液癌
左图：子宫内膜胃型粘液癌，肿瘤细胞胞浆嗜酸或透亮
右图：子宫内膜粘液癌，肿瘤细胞胞浆嗜碱
2、子宫内膜中肾样腺癌
肿瘤呈管样结构生长，管样结构中见嗜酸性分泌物，
右图蓝色箭头指示肿瘤细胞可见核内假包涵体
2.1）组织病理学：
多种结构：小管状、腺管状、乳头状、网状、实性、肉瘤样，腔内嗜酸性分泌物；
细胞特征：细胞核拥挤，空泡状，核沟。
2.2）免疫组化：
表达GATA-3、TTF-1、CD10、Calretinin。
2.3）预后：
侵袭性强，倾向早期和远处转移，预后差。
四、子宫内膜癌分子分型及报告模板
1、肿瘤基因图谱（TCGA）对子宫内膜癌进行分子分型
（引自SCI收录文献）：
1.1）POLE 突变型：
预后良好。
1.2）微卫星不稳定型：
预后中等。
1.3）存在低拷贝数改变（子宫内膜样）：
组织学形态通常为G1-G2子宫内膜样癌，预后中等。
1.4）存在高拷贝数改变和P53突变（浆液性样）：
25%的G3子宫内膜样癌和浆液性癌，预后差。
2、CSCCP病理学组推荐子宫内膜癌规范化病理报告模板
注：部分内容源自于参考书，文献及网络讲课，培训班。