【衡道丨笔记】「淋巴组织增生性病变病理体系化课程」学习笔记来啦！

在衡道医学新媒体开设的「进阶直播课」栏目中，我们有幸请到了上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科易红梅老师，带来了「淋巴组织增生性病变病理体系化课程」。为了大家可以更好地学习消化，我们不仅有直播课程回放，还专门请瑞金医院笪倩老师整理了配套的学习笔记。今天带来第一讲：《EBV阳性的淋巴组织增生性病变病理诊断》（上）的讲解部分。（注：病例介绍的部分将在下一次内容中为大家呈现！）上海瑞金医院主治医师 硕士笪倩EB病毒相关知识：EBV是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒（HHV 4）；双链DNA病毒，基因组全长172kb，编码约100个基因；主要感染B细胞，也可感染T细胞、NK细胞、上皮细胞。EB病毒的感染方式：复制性感染、潜伏感染复制性感染：病毒DNA转录，VCA 和 EA 充分表达，产生成熟病毒颗粒，并伴宿主细胞的溶解和死亡；主要见于EBV感染性疾病，如传染性单核细胞增多症。潜伏感染状态下表达的基因：1) 核心抗原：EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP；2) 潜伏膜蛋白：LMP-1、LMP-2A、LMP-2B；3) 短小mRNA：EBER-1、EBER-2；4) 根据基因的表达情况，目前将潜伏感染分为四型。类型表达的基因相 关 病 变Ⅰ型EBNA-1、EBERsBurkitt淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤Ⅱ型EBNA-1、LMP-1、LMP-2A、LMP-2B、EBERs经典性霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤慢性活动性EBV感染EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性Ⅲ型EBERs+其余9个基因均表达移植相关淋巴组织增殖性疾病0/Ⅳ型EBERs健康携带者EBV阳性的淋巴组织病变包括哪些？反应性增生：1) 传染性单核细胞增多症（较多见）；2) EBV感染性淋巴结炎；3) EBV感染性扁桃体炎；4) EBV感染性鼻咽炎、肺炎等。EBV阳性的淋巴组织增殖性疾病（EBV positive lymphoproliferative disorders，EBV+LPD）免疫缺陷相关的淋巴组织增殖性疾病：1) 原发免疫功能异常的淋巴组织增殖性疾病；2) HIV感染相关的淋巴组织增生和淋巴瘤；3) 移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD)；4) 非移植性医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病。淋巴瘤1) 经典性霍奇金淋巴瘤（+/-）；2) Burkitt淋巴瘤（-/+）；3) EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（+）；4) 浆母细胞性淋巴瘤（-/+）；5) 慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤（+）；6) 原发渗出性淋巴瘤（+/-）；7) 儿童系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤（+）；8) NK/T细胞淋巴瘤（+）；9) 侵袭性NK细胞白血病（+）；10) 结内EBV阳性的细胞毒性T细胞淋巴瘤（+）；11) 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（背景B细胞+/-）；12) 外周T细胞淋巴瘤,NOS（-/+）。备注：（+）是诊断要点中必须要有EBV原位杂交阳性；（+/-）或（-/+）提示诊断要点中可有/无EBV原位杂交阳性。淋巴组织增生性病变诊断的步骤和方法临床信息的了解；组织学结构的观察；细胞形态的判断；生长方式的评价；辅助手段的应用。EBV阳性的淋巴组织病变诊断思路详细了解临床信息：病程长短？是局部病变还是全身系统性病变？免疫状态？判断EBV阳性的细胞种类（B细胞，T细胞，NK细胞）？是反应性还是肿瘤性？具体类型？临床信息病程短（一周或1个月以内），急性起病1) 传染性单核细胞增多症；2) EBV感染性淋巴结炎、扁桃体炎等；3) 儿童系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤；4) 侵袭性NK细胞白血病；5) EBV相关的噬血细胞综合症。病程长（>3个月或半年）1) 反复发作、时好时坏：考虑慢性活动性EBV感染；2) 进行性加重：首先考虑淋巴瘤。明确的免疫功能缺陷1) 原发免疫功能异常的淋巴组织增殖性疾病；2) HIV感染相关的淋巴组织增生和淋巴瘤；3) 移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD)；4) 非移植性医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病。传染性单核细胞增多症临床特征：1) 好发于儿童、青少年，10-19岁为发病高峰；2) 典型病例有发热、咽喉炎、淋巴结肿大（三联征），伴肝脾肿大；3) 外周血出现非典型性淋巴细胞；4) 血清EBV抗体阳性；5) 一般1-4周自愈。镜下形态：1) 正常结构不同程度紊乱；副皮质区增生、扩大；2) 增生细胞包括免疫母细胞、组织细胞、小淋巴细胞、浆母细胞及浆细胞，构成B细胞增殖成熟谱系；3) 核分裂像易见；可见坏死。免疫表型、原位杂交及基因重排：1) 增生B细胞CD20表达强弱不一；2) CD30异质性表达，CD15（-）；3) 病变早期增生细胞B细胞为主；随着病程演变，细胞毒性T细胞增多，表达CD8、TIA-1；4) EBER（+）；5) Ig重排（-），TCR重排（-）。EBV阳性的淋巴组织增殖性疾病（EBV positive lymphoproliferative disorders，EBV+LPD）定义：是指EBV感染的一组具有发展谱系的淋巴组织疾病，包括增生性、交界性、肿瘤性三个阶段。EBV+LPD分型1) B细胞型：a) 淋巴瘤样肉芽肿；b) 慢性活动性EBV感染-B细胞型；2) T/NK细胞型：a) 系统型慢性活动性EBV感染-T/NK细胞型；b) 皮肤慢性活动性EBV感染：种痘水疱样淋巴组织增殖性疾病；严重蚊虫叮咬过敏反应。淋巴瘤样肉芽肿（Lymphomatoid granulomatosis）临床特征：1) 西方国家>亚洲国家；2) 好发于成年人（有免疫缺陷和潜在免疫缺陷的人群），男:女≥2:1；3) 部位：肺、肾脏、肝脏、皮肤、脑。大体形态：大小不等的结节状病灶，中央出现坏死、空洞。镜下形态：1) 数量不等的EBV阳性的B细胞+显著的炎性细胞构成；2) B细胞形态不典型，呈免疫母细胞样、RS细胞样；3) 炎性细胞包括小淋巴细胞、浆细胞及组织细胞，很少见中性/嗜酸性粒细胞；4) 围绕血管、并破坏血管壁。免疫表型及原位杂交：1) EBER+；2) EBV阳性的B细胞：CD20、CD79a+；不同程度表达CD30，CD15（-）；3) 背景小淋巴细胞：CD3、CD5+，CD4+>CD8+。分级：分级形态不典型大细胞坏死EBV+B细胞（/HPF）1级无/极少无/小灶状<5个2级偶见/小簇状常见5-50个3级易见/聚集成小片状广泛>50个慢性活动性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）诊断标准（同时满足）：1) 进行性或反复性传染性单核细胞增多症样症状持续3个月以上；2) 外周血单个核细胞中：EBV DNA＞10*2.5 copies/mg；3) 器官病变的组织学证据；4) 病变组织内EBER+，或EBNA+、LMP1/2+；5) 患者无免疫缺陷、无恶性或自身免疫性疾病。慢性活动性EBV感染，B细胞型（较为罕见）西方国家>亚洲国家；儿童和年轻成人；发热，淋巴结增大，肝脾增大，皮疹等多发多系统病变；显著的T细胞炎性背景中EBER阳性的B细胞；发展谱系：增生性（多形性多克隆）、交界性（多形性寡克隆）、肿瘤性（单形性单克隆）；5年生存率约73%。系统性慢性活动性EBV感染，T/NK细胞型临床特征1) 高发人群：东亚和中南美洲国家儿童及青少年，男性多见；2) 累及部位：最常累及肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓、皮肤；肺、肾脏、心脏、中枢神经系统及胃肠道也可受累；3) 临床表现：发热，肝脾增大，淋巴结肿大，皮疹，严重蚊虫叮咬过敏反应、腹泻、葡萄膜炎等。形态特征：根据组织结构破坏程度和细胞异型性，将CAEBV分为三级：1级：结构无破坏，细胞无异型/轻度异型（增生性）；2级：结构部分破坏，细胞轻/中度异型 （交界性）；3级：结构完全破坏，细胞中/重度异型 （肿瘤性）。免疫表型及原位杂交：1) T细胞型：表达T细胞标记，大部分病例CD4+，少数病例CD8+，细胞毒性分子；2) NK细胞型：CD3+，CD56+，细胞毒性分子；3) EBER +（EBER阳性细胞数目前无统一标准，有文献报道的参考标准为>50/HPF；对于活检取材有限的小标本>30/HPF）。TCR基因重排：1级：多克隆性增生，重排（-）；2级：寡克隆、单克隆性增生，重排（+/-）；3级：单克隆性增生，重排（+）。治疗与预后：1) 抗病毒治疗、对症治疗或温和化疗（VP16和门冬酰胺酶）；造血干细胞移植；2) 大部分病例反复惰性病程，少数病例发展迅速；多器官功能衰竭、DIC；3) NK细胞型预后好于T细胞型；4) T细胞型：发病年龄>8岁、有2个以上合并症、血中 EBV-DNA拷贝数高的患者预后较差；CD4+者比CD8+具有更强的侵袭性；5) 病理分级与预后无明显的相关性。种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病（Hydroa vacciniforme―like lymphoproliferative disorder）临床特征：1) 亚洲、中南美洲和墨西哥；儿童起病，少数发生于青少年；2) 由皮疹发展到水疱、坏死、结痂、疤痕，常发生于日光暴露部位的皮肤，早期可自行缓解；可伴淋巴结肿大、反复发热。病理特征：1) 细胞中等大小，从轻度异型-明显异型；2) 增生细胞主要是CD8阳性T细胞，极少数病例为NK细胞（CD56阳性）；EBER+；3) TCR检测：多克隆、寡克隆、单克隆；4) 部分病例到青春期后完全恢复健康；部分病例进展为系统性慢性活动性EBV感染或淋巴瘤；一般持续10-15年。严重蚊叮超敏反应（Severe mosquito bite allergy）临床特征：1) 多发生在儿童；2) 蚊虫叮咬后皮肤出现红色斑片/斑块、大水泡、坏死、结痂、大疤痕，按此顺序被叮后反复出现；伴或不伴发热。病理特征：1) 病灶中NK细胞增生；EBER+；2) 外周血IgE增高；3) 比种痘样水疱病样LPD的预后好，少数病例可进展为结外NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病。局限性EBV+T/NK细胞淋巴增殖性疾病无典型的IM样症状；无种痘水疱样或蚊虫叮咬超敏反应相关病史；以反复发作的局部溃疡、肿块为表现，如皮肤、胃肠道、牙龈、喉等部位，相对应的症状如疼痛、腹泻，病程反复达3个月以上。EBV阳性淋巴组织增殖性疾病（EBV+LPD）的鉴别诊断

与良性反应性增生（如IM）鉴别CAEBV早期病变（Ⅰ级、Ⅱ级）与IM在形态上都为多形性，多克隆性增生；临床病程具有重要的参考意义。

如果病程在1-3个月之间，如何诊断？建议诊断：符合/考虑传染性单核细胞增多症，不除外CAEBV早期改变，建议抗病毒、对症治疗并随诊、复查。与EBV阳性的淋巴瘤鉴别两者在形态、免疫表型及分子检测上无法区别，临床病程具有决定性作用。CAEBV-T/NK型Ⅱ级或Ⅲ级：1) 系统性疾病，发病起即有全身症状；2) 反复数月、数年；3) 时好时坏，后期加重。外周T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤：1) 局部病变起病；2) 进行性加重；3) 逐步扩散至全身。

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