再谈临床研究才是新药医学工作最深套路（案例）！
一.新药上市后研究目的
1.履行监管部门要求的法定义务：CDE留的作业。一般由药品上市许可持有人发起（公司发起），委托药物临床机构完成。针对有效性，安全性做出评价，为制定和实施政策提供依据。公司重视，投入大，要求严格。“续命的” ！
2.验证性目的：数量最多，研究经费来源多样，是上市后研究的主体，1.新患：细分人群的；2.延长DOT的：用我不要停的，3.联合应用的；“修炼内功的” ！
3.探索拓展性研究：往往来自临床使用者的科研想法，或补充完善说明书缺失或尚不明确的内容“补血的” ！
4.药物经济学研究 “护身的”保护价格或者进入医保。
二．新产品上市数据需求
该疾病领域未被满足的医疗需求，还不是很明确，尽管没有任何产品在这个治疗领域获批，但是根据市场调研结果，患者仍然在接受各种治疗，这些治疗药物都是超适应证使用的。在临床研究设计阶段，该领域并无已上市产品，因此，产品F的两项临床试验均为安慰剂对照。然而在上市准备过程中，已有竞品以相同适应证在中国上市，直接疗效比较的临床研究仍为空白。在随机对照三期临床研究中，评估了临床结局，而忽略了患者报告结局的评估。该产品的健康经济学研究仍然为空白。
三．新产品上市后研究策略
在进行研究策略布局和整体考量时，一定要考虑如下因素：1.进行详尽的现状分析，包括产品力分析，患者路径分析，患者购买流程，竞争格局分析，客户分级需求，关键商业问题；流行病学数据，疾病负担数据，治疗证据地图，数据需求分析 ，专家洞见分析，关键科学问题。2.何时开始提前布局 ：半年？1年？1年半？这取决于：治疗领域熟悉度，组织决策效率，资源匹配程度 ，产品商业模式等。3.与商业合作，保持清醒头脑：研究目的是否清晰？科学问题是否合理？短期目标还是长期目标？
备注：文字内容很多引用刘广源老师在CMAC第三届中国临床研究年会上发言。图片来源于邱歆海演讲内容。
医学事务团队规模在扩大，医学事务职能在不断完善，与此同时，如何运用医学思维来解决产品在市场中遇到的问题已逐渐排到第一重要地位，将以波立维（氯吡格雷）狙击倍林达（替格瑞洛）的换药市场策略为例来进行解析。
替格瑞洛（倍林达），2012年在中国上市，是AZ的一个处于成长期的抗凝溶栓及抗血小板药，2016年样本医院（信狐药讯）销售额为9825万。氯吡格雷（波立维），2001年在中国上市，是SNF的一个处于成熟期的抗凝溶栓及抗血小板药，2016年样本医院（信狐药讯）销售额为11亿。
作为正在市场发力销售的替格瑞洛，想要取代经典老药氯吡格雷的昭昭之心都不用隐藏。替格瑞罗上市前的III期临床研究（PLATO研究）就是以氯吡格雷为对照进行疗效、安全性甚至是药物经济学评价的比较。
PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，急性冠脉综合症（ACS）患者经替格瑞洛治疗12个月后，其心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点相对风险进一步降低16%，心血管死亡相对风险进一步降低21%。
PLATO全球卫生经济学评价结果显示，与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治疗的ACS患者每获得一个QALY（质量调整生命年）值所需成本不足人民币15000元，该值明显低于传统的成本-效果分析阈值。与目前的标准治疗相比，替格瑞洛在治疗ACS患者时能以可接受的成本提高质量调整生命年。
替格瑞洛在新药上市前数年就开始遴选专家，邀请专家出席各类国际会议，同时邀请这些专家加入后期临床研究项目。
这样在新药上市后专家就可以直接去各种学术会议上讲课。AZ后期又将专家言论依照不同重点整理成文，在专业报刊上公开发表。并在短时间内快速推出专家共识，指导临床换药，将氯吡格雷换成替格瑞洛。
替格瑞洛的多个临床研究也显示将氯吡格雷换成替格瑞洛，有诸多优势：
RESPOND研究显示：氯吡格雷换为替格瑞洛能更强效抑制血小板聚集；
TWICE研究显示：替格瑞洛漏服单次剂量血小板聚集抑制率仍高于氯吡格雷（替格瑞洛每日需服药两次，氯吡格雷每日服药一次）；
国内研究显示：氯吡格雷换为替格瑞洛，负荷剂量血小板抑制效果更优！
NSTEMI治疗指南(2012)和介入治疗指南(2011)等均推荐替格瑞洛为一线抗血小板药物，帮助医生了解优于氯吡格雷的治疗选择。
2016年又推出《替格瑞洛临床应用中国专家共识》，在临床用药相关问题模块，第一点提到的就是将替格瑞洛换成氯吡格雷的操作方法及患者获益。
替格瑞洛借助专家言论告知医生要“更新换代”的这步步策略规划得可谓非常严谨，步步紧逼氯吡格雷，非常符合跨国制药巨头公司的大手笔医学战略。
那氯吡格雷就此趴下认怂了吗？
中国有句俗话说，姜还是老的辣！畅销了这么多年的氯吡格雷，哪是你想换就能换的。
(画外音：替格瑞洛你不是大张旗鼓要换掉我氯吡格雷吗？我让你们换，刚好趁你们换药的时候，我也来设计一个临床研究，Pia Pia地给你打脸回去!)
研究设计：
A药：氯吡格雷；B药：替格瑞洛
患者群分为三组：A换成B治疗组，B换成A治疗组，始终用B治疗组；
（这里并没有设计始终用A治疗组，这是智慧可能也是无奈，医生都把氯吡格雷往替格瑞洛换！）
研究策略：
-随访一段时间后，统计坚持服药率（对准替格瑞洛每天需服药两次的短板）；
-再统计不良反应发生率（替格瑞洛你不是血小板抑制率更好吗？那我们来看看用你之后的病人出血事件的发生率）；
-纳入其他相似研究一并进行深入细致解析（我的研究不是一时兴趣，还是有前面的数据支持的）；
-提出具创新性的理论/观念/概念；
-转化到疾病治疗用药选择的策略；
结果发布：
2016年8月，由中国人民解放军总医院陈韵岱教授发布研究结果
——波立维（氯吡格雷）替换倍林达（替格瑞洛）的中国经验。
研究纳入2013年1月至2014年12月的417例PCI患者。
A组为氯吡格雷换位替格瑞洛（318例，当时氯吡格雷医学部看到这个数据时心应该在滴血！这么大比例都被换成了竞品）；
B组为替格瑞洛换位氯吡格雷（44例）;
C组始终用替格瑞洛治疗（55例）;
6个月随访服药结果显示：
A组64.8%坚持服药；
B组100%坚持服药；
C组50.9%坚持服药。
不坚持服药的换位氯吡格雷后均坚持服药。（每天1次就是比每天2次好啊！）
不良反应结果：
B组与C组坚持服药者相比较，按照某种定义的小出血时间显著更低（27.3%对50%）。且无独有偶，2006年发表的研究报告也得出中国患者使用这两种药物后相同的状况（有历史数据支撑）。
研究结论：
对于中国患者，氯吡格雷兼具疗效与安全性的选择。
氯吡格雷反击战打得漂亮吗？
漂亮！
反击战打完了吗？
大招还在后面！
2017年3月，由韩国郑英勋教授根据各国研究提出以下观点：
1）东亚人群心血管疾病风险或更低：
日本REACH研究纳入29个国家45000余例受试者。4年随访结果显示：
-与非亚洲人相比，亚洲人群更少应用他汀和阿司匹林；
-与其他种族人群相比，日本人群心血管事件风险降低30%；
-亚洲人群的支架内血栓风险较西方人更低；
2）与西方人相比， 东亚人群具低血栓形成风险与高出血风险：
-东亚人群的氯吡格雷治疗后血小板高反应性临界值更高，若采用西方标准则东亚人群发生风险约为西方人的2~3倍。（2014年成果）
-东亚人群应用替格瑞洛发生定义大出血的风险是全球人群的2.2倍。（2015年成果）
东亚研究的最新证据：
PHILO研究：替格瑞洛与氯吡格雷相比：①并未减少心血管事件风险；②大出血风险升高1.5倍；
KAMIR-NIH研究：结论与上述非常相似，已在《美国心脏病学会杂志》发表。
氯吡格雷的大招用得又狠又准！
当替格瑞洛只是想替换掉氯吡格雷时，氯吡格雷用中国治疗经验，东亚人群特征的研究结果来反击替格瑞洛，断替格瑞洛的后路！
替格瑞洛想换掉氯吡格雷，还要看中国医生敢不敢随便换药。在医患关系复杂的当代，临床安全性是不容忽视也不敢忽视的问题！
无硝烟的药品市场，火药味也是格外浓郁！医学价值就是药品市场的洲际导弹、核弹！
关于替格瑞洛更新换代氯吡格雷的这个案例，应该还可以挖掘出更多有意思的对战局面和故事！
也就因为双方都是两大跨国制药巨头公司，才能把这场无硝烟的战争打得这么精彩！
在医药市场，药品的医学价值一直是畅销未来的通行证。市场策略的制定也是基于医学研究的成果，医学研究才是处方药学术的最深套路！
药品的价值终将通过临床检验回归正常位置。不论你是靶向药、生物药、化药还是中成药，拿数据来说话吧！