RAS野生型与RAS突变型结直肠癌治疗方案
结直肠癌是出现在结肠或直肠部位的癌症，根据2019年全国癌症统计数据，我国结直肠癌的发病率男性居于第4位，女性居于第3位，平均每1.5分钟就有1人被诊断为结直肠癌。发病年龄是45岁以上的中老年人，但我国肠癌年轻化趋势越来越明显。死亡率男性居于第5位，女性居于第4位，每年大约有16万人死于结直肠癌。
由于肠镜检查在我国并不普及，导致早期诊断率低，大多数患者在发现时已处于中晚期，化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。然而，传统化疗药物毒副作用大、耐受性差，预后不尽理想。
结直肠癌的精准治疗离不开RAS基因检测。那么，什么是RAS基因检测？它与结直肠癌精准治疗之间究竟有什么联系呢？
RAS基因检测
1、什么是RAS基因检测
RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌症基因，可分为KRAS、NRAS和HRAS三种。在各种肿瘤靶向治疗的靶点中，RAS基因是存在最广泛的癌基因之一，也是最早被发现的人类癌基因，是人类癌症基因中最容易突变的基因之一，又是最难被攻克的癌基因。
RAS基因在肠癌的突变主要是KRAS，大约有40%的结直肠癌患者是RAS突变型。
2、RAS基因检测与结直肠癌精准治疗关系
RAS基因位于表皮生长因子受体（EGFR）的下游，当RAS基因突变时，EGFR基因与表皮生长因子结合细胞核内一些致癌基因分子，使癌细胞出现分裂和增殖。当积累到一定程度后，量变到质变，最终导致癌症产生。
（1）预测使用EGFR单抗的治疗效果
如果RAS野生型，应用EGFR单抗治疗效果就会比较显著；如果RAS突变型，应用EGFR单抗则不能获益。
（2）评估预后情况
如果RAS野生，预后就会很好；如果RAS突变，预后就比较差。
（3）动态监测RAS基因状态，及时调整治疗方案。
根据RAS基因的动态变化，可以对治疗方案进行实时调整。
（4）制定全程治疗方案
医生根据RAS基因状态量身定做治疗方案，实现肿瘤全程管理。
因此，不论选用何种靶向治疗方案，都应该首先检测RAS基因状态，以便制定更适合自己的治疗方案。
RAS结直肠癌靶向单药治疗
目前美国FDA已批准了几种适用于结直肠癌的靶向药，主要分为两类：一类是以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物，另一类是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物。
1、以VEGF/VGRFR受体为靶点的药物
①贝伐珠单抗(Bevacizumab)
贝伐珠单抗（安维汀）是重组的人源化单克隆抗体之一，也是美国第一个获得批准上市的以血管内皮生长因子(VEGF)靶点的人源化单克隆抗体。
贝伐珠单抗能够特异性地结合VEGF，达到抑制肿瘤血管增生的作用，贝伐珠单抗能够抑制人血管内皮生长因子的活性，进而抑制肿瘤的增生，因此贝伐珠单抗一般对携带高表达VEGF肿瘤的患者更有效。在试验中，相较传统化疗，贝伐珠单抗联合化疗使患者的无进展生存期延长至9.2个月。
FDA批准贝伐珠单抗的第一个适应症：联合化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗。
②瑞戈非尼(Regorafenib)
2012年9月，瑞戈非尼被FDA批准治疗既往经过化疗或抗VEGF药物或抗EGFR药物(RAS野生型)的转移性结直肠癌。瑞戈非尼是口服多激酶抑制剂，可以用用于细胞内和细胞外的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。
瑞戈非尼抑制的激酶包括：与血管生成相关的血管内皮生长因子受体1/2/3(VEGFR1-3)、血管生成素受体2(TIE2)，与肿瘤微环境相关的血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，与肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF三种原癌激酶。
与其他单克隆抗体相比，小分子靶向药瑞戈非尼能够进入细胞内，抑制相关的激酶。与索拉非尼、舒尼替尼等多靶点抑制剂相比，瑞戈非尼的靶点更全面。
瑞戈非尼抑制肿瘤周边血管生成，也就抑制了肿瘤的营养供给，进而使缩小肿瘤，并且控制肿瘤进展。
③阿柏西普(aflibercept)
阿柏西普于2012年被美国FDA批准治疗晚期结直肠癌，它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGFR来限制肿瘤营养供给，进而抑制肿瘤增殖。
阿柏西普与体内循环的VEGFR结合，其分别抑制血管内皮生长因子亚型VEGF-A和VEGF-B以及胎盘生长因子(PGF)的活性，分别抑制肿瘤中新血管的生长和绒毛膜囊肿。
2、以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物
①西妥昔单抗(Cetuximab)
西妥昔单抗(爱必妥)可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子(TGF-α)的结合。
西妥昔单抗是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
不过在使用西妥昔单抗之前需要对复发转移性结直肠癌患者进行K-ras基因检测，确认K-ras基因的状态。如果存在K-ras基因突变，则患者不能够从以EGFR为靶点的TKI中获益。
②帕尼单抗(Panitumumab)
帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。在2005年7月帕尼单抗获得FDA快速审批资格用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。帕尼单抗联合化疗方案显著改善PFS为9.6个月，且耐受良好，帕尼单抗目前在国内还没有上市。
RAS野生型结直肠癌靶向治疗
1、FOLFIRI/FOLFOX +贝伐珠单抗
FOLFIRI化疗方案(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)/FOLFOX化疗方案（奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶）是治疗晚期结直肠癌的标准方案之一。
由于肿瘤耐药性的存在，常导致患者的治疗效果差，而作用于血管内皮生长因子受体的贝伐珠单抗可发挥分子靶向作用，可减少肿瘤血管生成，阻断其生长，两者联合应用，可产生协同作用。
2、FOLFIRI/FOLFOX +西妥昔单抗
FOLFIRI化疗方案(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)
FOLFOX化疗方案（奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶）
3、伊立替康+西妥昔单抗
西妥昔单抗：400 mg/m2，第一次静脉输注持续2小时，然后每周250 mg/m2 静脉输注持续60分钟，或西妥昔单抗：500 mg/m2，静脉输注持续2小时，第1天输注之后每2周一次。
4、伊立替康+ 帕尼单抗
帕尼单抗：6mg/kg，静脉输注60分钟，每2周一次。
5、卡培他滨+贝伐珠单抗
贝伐珠单抗：7.5 mg/kg，静脉输注，每3周一次。
KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法。选择某种靶向药的同时，建议选择相应 OS（生存期） 较长的化疗方案，即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX，贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。
GALGB 80405 Ⅲ期研究纳入 1137 例未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者，随机分组，一组给予FOLFIRI/FOLFOX+ 贝伐珠单抗治疗，另一组给予FOLFIRI/FOLFOX+ 西妥昔单抗治疗。
结果发现 OS、PFS（无进展生存期） 并无差距，再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。
但是亚组分析发现，使用 FOLFOX 方案化疗的患者，西妥昔单抗组的 OS 较贝伐珠单抗组有 3.2 个月的优势；使用 FOLFIRI 方案化疗的患者，贝伐珠单抗组 OS 较西妥昔单抗组有 4.5 个月的优势。
RAS突变型结直肠癌靶向治疗
RAS突变能使得RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活。因此，存在RAS基因突变的患者，使用抗EGFR药物治疗不敏感。
RAS突变还能使RAS基因激活，上调血管内皮生长因子(VEGF)表达量，刺激肿瘤血管生成。VEGF是RAS 突变细胞在体内形成肿瘤的关键调节因子，抑制VEGF能显著抑制突变细胞的致瘤能力，而保留VEGF功能的突变细胞出现快速的侵袭性生长。
2017年美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会(ASCO)上，来自日本的回顾性研究结果显示，在RAS突变结直肠癌患者中，贝伐珠单抗联合化疗优于单纯化疗，中位PFS(13.0个月 vs 8.4个月)和中位OS(32.4个月 vs 27.1个月)均获益。
REACT研究中，使用贝伐珠单抗联合化疗作为一线或二线治疗方案，RAS 野生型和突变型患者的中位PFS组间无显著差异(9.8个月 vs 8.6个月)。
捷克大样本登记研究结果得出相似结论，RAS野生型和突变型患者，一线使用贝伐珠单抗联合化疗，两组中位PFS(11.5个月 vs 11.4个月)和中位OS(30.7个月 vs 28.4个月)均无显著差异。
2017年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌指南：在RAS突变的结直肠癌患者中，推荐贝伐珠单抗联合化疗为基本治疗策略。
RAS野生型与突变型结直肠癌总结
1、RAS是结直肠癌中最常见的突变类型。
2、RAS突变能上调VEGF表达，从而促进结直肠癌肿瘤血管生成。而贝伐珠单抗能有效抑制VEGF活性，延缓肿瘤的生长和转移。
3、循证学依据已证实，贝伐珠单抗联合化疗能使RAS 野生型/突变型结直肠癌患者均获益。
4、诊疗指南推荐贝伐珠单抗联合化疗作为RAS突变型结直肠癌患者的一线标准治疗。
5、2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab，可瑞达/K药）用于MSI-H/dMMR的结直肠癌。
End
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