RAS野生型与RAS突变型结直肠癌治疗方案

结直肠癌是出现在结肠或直肠部位的癌症,根据2019年全国癌症统计数据,我国结直肠癌的发病率男性居于第4位,女性居于第3位,平均每1.5分钟就有1人被诊断为结直肠癌。发病年龄是45岁以上的中老年人,但我国肠癌年轻化趋势越来越明显。死亡率男性居于第5位,女性居于第4位,每年大约有16万人死于结直肠癌。

由于肠镜检查在我国并不普及,导致早期诊断率低,大多数患者在发现时已处于中晚期,化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。然而,传统化疗药物毒副作用大、耐受性差,预后不尽理想。

结直肠癌的精准治疗离不开RAS基因检测。那么,什么是RAS基因检测?它与结直肠癌精准治疗之间究竟有什么联系呢?

RAS基因检测

1、什么是RAS基因检测

RAS基因是第一个被鉴定出来的人类癌症基因,可分为KRAS、NRAS和HRAS三种。在各种肿瘤靶向治疗的靶点中,RAS基因是存在最广泛的癌基因之一,也是最早被发现的人类癌基因,是人类癌症基因中最容易突变的基因之一,又是最难被攻克的癌基因。

RAS基因在肠癌的突变主要是KRAS,大约有40%的结直肠癌患者是RAS突变型。

2、RAS基因检测与结直肠癌精准治疗关系

RAS基因位于表皮生长因子受体(EGFR)的下游,当RAS基因突变时,EGFR基因与表皮生长因子结合细胞核内一些致癌基因分子,使癌细胞出现分裂和增殖。当积累到一定程度后,量变到质变,最终导致癌症产生。

(1)预测使用EGFR单抗的治疗效果

如果RAS野生型,应用EGFR单抗治疗效果就会比较显著;如果RAS突变型,应用EGFR单抗则不能获益。

(2)评估预后情况

如果RAS野生,预后就会很好;如果RAS突变,预后就比较差。

(3)动态监测RAS基因状态,及时调整治疗方案。

根据RAS基因的动态变化,可以对治疗方案进行实时调整。

(4)制定全程治疗方案

医生根据RAS基因状态量身定做治疗方案,实现肿瘤全程管理。

因此,不论选用何种靶向治疗方案,都应该首先检测RAS基因状态,以便制定更适合自己的治疗方案。

RAS结直肠癌靶向单药治疗

目前美国FDA已批准了几种适用于结直肠癌的靶向药,主要分为两类:一类是以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物,另一类是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物。

1、以VEGF/VGRFR受体为靶点的药物  

①贝伐珠单抗(Bevacizumab)  

贝伐珠单抗(安维汀)是重组的人源化单克隆抗体之一,也是美国第一个获得批准上市的以血管内皮生长因子(VEGF)靶点的人源化单克隆抗体。

贝伐珠单抗能够特异性地结合VEGF,达到抑制肿瘤血管增生的作用,贝伐珠单抗能够抑制人血管内皮生长因子的活性,进而抑制肿瘤的增生,因此贝伐珠单抗一般对携带高表达VEGF肿瘤的患者更有效。在试验中,相较传统化疗,贝伐珠单抗联合化疗使患者的无进展生存期延长至9.2个月。 

FDA批准贝伐珠单抗的第一个适应症:联合化疗用于转移性结直肠癌的一线治疗。

②瑞戈非尼(Regorafenib)  

2012年9月,瑞戈非尼被FDA批准治疗既往经过化疗或抗VEGF药物或抗EGFR药物(RAS野生型)的转移性结直肠癌。瑞戈非尼是口服多激酶抑制剂,可以用用于细胞内和细胞外的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。

瑞戈非尼抑制的激酶包括:与血管生成相关的血管内皮生长因子受体1/2/3(VEGFR1-3)、血管生成素受体2(TIE2),与肿瘤微环境相关的血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR),与肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF三种原癌激酶。

与其他单克隆抗体相比,小分子靶向药瑞戈非尼能够进入细胞内,抑制相关的激酶。与索拉非尼、舒尼替尼等多靶点抑制剂相比,瑞戈非尼的靶点更全面。

瑞戈非尼抑制肿瘤周边血管生成,也就抑制了肿瘤的营养供给,进而使缩小肿瘤,并且控制肿瘤进展。

③阿柏西普(aflibercept)  

阿柏西普于2012年被美国FDA批准治疗晚期结直肠癌,它是一种嵌合蛋白药物,通过抑制人血管内皮生长因子VEGFR来限制肿瘤营养供给,进而抑制肿瘤增殖。

阿柏西普与体内循环的VEGFR结合,其分别抑制血管内皮生长因子亚型VEGF-A和VEGF-B以及胎盘生长因子(PGF)的活性,分别抑制肿瘤中新血管的生长和绒毛膜囊肿。  

2、以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物  

①西妥昔单抗(Cetuximab)  

西妥昔单抗(爱必妥)可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合,并竞争性阻断EGF和其他配体,如α转化生长因子(TGF-α)的结合。

西妥昔单抗是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体,两者特异性结合后,通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻断细胞内信号转导途径,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。

不过在使用西妥昔单抗之前需要对复发转移性结直肠癌患者进行K-ras基因检测,确认K-ras基因的状态。如果存在K-ras基因突变,则患者不能够从以EGFR为靶点的TKI中获益。  

②帕尼单抗(Panitumumab)  

帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体,其靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)。在2005年7月帕尼单抗获得FDA快速审批资格用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。帕尼单抗联合化疗方案显著改善PFS为9.6个月,且耐受良好,帕尼单抗目前在国内还没有上市。

RAS野生型结直肠癌靶向治疗

1、FOLFIRI/FOLFOX +贝伐珠单抗

FOLFIRI化疗方案(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)/FOLFOX化疗方案(奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶)是治疗晚期结直肠癌的标准方案之一。

由于肿瘤耐药性的存在,常导致患者的治疗效果差,而作用于血管内皮生长因子受体的贝伐珠单抗可发挥分子靶向作用,可减少肿瘤血管生成,阻断其生长,两者联合应用,可产生协同作用。

2、FOLFIRI/FOLFOX +西妥昔单抗

FOLFIRI化疗方案(伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)

FOLFOX化疗方案(奥沙利铂+四氢叶酸+5-氟尿嘧啶)

3、伊立替康+西妥昔单抗

西妥昔单抗:400 mg/m2,第一次静脉输注持续2小时,然后每周250 mg/m2 静脉输注持续60分钟,或西妥昔单抗:500 mg/m2,静脉输注持续2小时,第1天输注之后每2周一次。

4、伊立替康+ 帕尼单抗

帕尼单抗:6mg/kg,静脉输注60分钟,每2周一次。

5、卡培他滨+贝伐珠单抗

贝伐珠单抗:7.5 mg/kg,静脉输注,每3周一次。

KRAS 野生型结肠癌选择靶向联合化疗是标准的一线治疗方法。选择某种靶向药的同时,建议选择相应 OS(生存期) 较长的化疗方案,即西妥昔单抗更宜联合 FOLFOX,贝伐珠单抗更宜联合 FOLFIRI。

GALGB 80405 Ⅲ期研究纳入 1137 例未经治疗的晚期或转移性 KRAS 野生型结直肠癌患者,随机分组,一组给予FOLFIRI/FOLFOX+ 贝伐珠单抗治疗,另一组给予FOLFIRI/FOLFOX+ 西妥昔单抗治疗。

结果发现 OS、PFS(无进展生存期) 并无差距,再次证实了西妥昔单抗与贝伐珠单抗疗效相当。

但是亚组分析发现,使用 FOLFOX 方案化疗的患者,西妥昔单抗组的 OS 较贝伐珠单抗组有 3.2 个月的优势;使用 FOLFIRI 方案化疗的患者,贝伐珠单抗组 OS 较西妥昔单抗组有 4.5 个月的优势。

RAS突变型结直肠癌靶向治疗

RAS突变能使得RAS-RAF-MAPK信号通路不再依赖EGFR上游信号而持续异常激活。因此,存在RAS基因突变的患者,使用抗EGFR药物治疗不敏感。

RAS突变还能使RAS基因激活,上调血管内皮生长因子(VEGF)表达量,刺激肿瘤血管生成。VEGF是RAS 突变细胞在体内形成肿瘤的关键调节因子,抑制VEGF能显著抑制突变细胞的致瘤能力,而保留VEGF功能的突变细胞出现快速的侵袭性生长。

2017年美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会(ASCO)上,来自日本的回顾性研究结果显示,在RAS突变结直肠癌患者中,贝伐珠单抗联合化疗优于单纯化疗,中位PFS(13.0个月 vs 8.4个月)和中位OS(32.4个月 vs 27.1个月)均获益。

REACT研究中,使用贝伐珠单抗联合化疗作为一线或二线治疗方案,RAS 野生型和突变型患者的中位PFS组间无显著差异(9.8个月 vs 8.6个月)。

捷克大样本登记研究结果得出相似结论,RAS野生型和突变型患者,一线使用贝伐珠单抗联合化疗,两组中位PFS(11.5个月 vs 11.4个月)和中位OS(30.7个月 vs 28.4个月)均无显著差异。

2017年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌指南:在RAS突变的结直肠癌患者中,推荐贝伐珠单抗联合化疗为基本治疗策略。

RAS野生型与突变型结直肠癌总结

1、RAS是结直肠癌中最常见的突变类型。

2、RAS突变能上调VEGF表达,从而促进结直肠癌肿瘤血管生成。而贝伐珠单抗能有效抑制VEGF活性,延缓肿瘤的生长和转移。

3、循证学依据已证实,贝伐珠单抗联合化疗能使RAS 野生型/突变型结直肠癌患者均获益。

4、诊疗指南推荐贝伐珠单抗联合化疗作为RAS突变型结直肠癌患者的一线标准治疗。

5、2017年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了PD-1抗体帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达/K药)用于MSI-H/dMMR的结直肠癌。

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