这些药物与靶向药物同服会降低疗效或增加不良反应发生率!

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

2017年4月28日,布加替尼经美国FDA批准上市,用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

商品名:Alunbrig

通用名:Brigatinib(布加替尼)

靶点:ALK

厂家:Takeda

美国首次获批:2017年4月

中国首次获批:尚未获批

获批适应症:ALK阳性非小细胞肺癌

规格:30mg*21、30mg*180、90mg*60

推荐剂量:每次90 mg,每日 1 次,连用 7 日,若耐受,7 日后增至每次180 mg,每日 1 次。

01

药物相互作用

其他药物对布加替尼的影响

强或中度CYP3A抑制剂

CYP3A抑制剂主要包括:西柚汁、胺碘酮、安普那韦、阿瑞匹坦、阿托那韦、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地那韦啶、地尔硫革、多西环素、依诺沙星、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑等。

布加替尼与强或中度CYP3A抑制剂联合使用可增加血浆布加替尼浓度,从而增加不良反应的发生率,应避免与强或中度CYP3A抑制剂合用布加替尼。如果不能避免同时使用强或中度CYP3A抑制剂,则将布加替尼每日一次的剂量减少约50%(即,由180毫克至90毫克,或由90毫克至60毫克)。停用强CYP3A抑制剂后,恢复先前布加替尼的剂量。

强或中度CYP3A诱导剂

CYP3A诱导剂主要包括:阿瑞匹坦、巴比妥类、波生坦、卡马西平、依法韦仑、非尔氨酯、糖皮质激素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、依曲韦林、利福平、圣约翰草、吡格列酮、托吡酯等。

布加替尼与强或中度CYP3A诱导剂联合使用可降低血浆布加替尼浓度,从而降低布加替尼的疗效,应避免与强或中度CYP3A诱导剂合用布加替尼。如果不能避免使用中度CYP3A诱导剂,在耐受的情况下,使用当前剂量的布加替尼治疗7天后,每日增加一次布加替尼,每次30mg,最多增加两倍于之前耐受的布加替尼剂量。

图注:孟加拉Beacon版布加替尼90mg

布加替尼对其他药物的影响

底物是参与生化反应的物质,一个生化反应的底物往往同时也是另一个化学反应的产物。

布加替尼可降低CYP3A底物的浓度。布加替尼与CYP3A底物(包括激素避孕药)共同使用会导致CYP3A底物的浓度降低和疗效丧失。

02

药代动力学

90mg剂量布加替尼的峰值浓度(Cmax)的几何平均值(CV%)为552ng/mL(65%),180mg剂量的峰值浓度(Cmax)为1452ng/mL(60%),浓度-时间曲线(AUC0-Tau)下对应面积分别为8165ng∙h/mL(57%)和20276ng∙h/mL(56%)。

吸收

单次口服30~240mg 布加替尼后,达到中位峰值浓度的时间(Tmax)范围为1~4小时。

食物的影响

与隔夜禁食后的Cmax和AUC相比,健康受试者在高脂餐后(约920卡路里,58克碳水化合物,59克脂肪和40克蛋白质)服用布加替尼后Cmax降低了13%,但对AUC没有影响。

峰值浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax):指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值和出现时间,分别代表药物吸收的程度和速度

药时曲线下面积(AUC):代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度),AUC大则生物利用度高,反之则低

Vd:表观分布容积,药物在体内达动态平衡后,体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积

CL:清除率,单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数

F:生物利用度,指药物实际被利用的程度,即进入血液的药量与给药量之比

分布
91%的布加替尼与人血浆蛋白结合,且这种结合不依赖于浓度。血与血浆浓度比为0.69。每次180mg,每日1次的布加替尼的平均表观分布容积(Vd=Vz/F)为153L。
清除

每日口服布加替尼180mg后,布加替尼在稳态下的平均表观清除率与生物利用度的比值(CL/F)为12.7L/h,平均血浆清除半衰期为25小时。

代谢

布加替尼在体外主要由CYP2C8和CYP3A4代谢,n-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢途径。给受试者口服180mg的布加替尼(经放射性核素标记)后,未改变的布加替尼(92%)及其主要代谢物AP26123(3.5%)是主要的循环放射性成分,其代谢产物AP26123在体外抑制ALK的能力低于布加替尼。

排泄

对受试者给予180mg放射性标记的布加替尼后,65%的给药剂量在粪便中回收,25%的给药剂量在尿液中回收。

图注:孟加拉Beacon版布加替尼180mg

特殊人群药代动力学

年龄、种族、性别、体重、白蛋白浓度对布加替尼的药代动力学无明显影响。

肝功能损伤

由于肝清除是布加替尼排泄的主要途径,肝损伤可能导致血浆布加替尼浓度升高。根据人群药代动力学分析,49名轻度肝损伤患者和377例肝功能正常患者暴露于布加替尼的药代动力学相似,布加替尼在中度至重度肝损害患者中的药代动力学尚未研究。

肾功能损伤

基于群体药代动力学分析,在125例有轻度肾功能损害【肌酐清除率(CLcr)大于60少于90mL/min】、34例中度肾功能损害(CLcr大于30少于60mL/min)和270例肾功能正常 (CLcr大于或等于90mL/min)患者暴露于布加替尼的药代动力学相似,提示轻中度肾功能损害患者无需剂量调整,严重肾功能损害(CLcr小于30 mL/min)的患者未纳入临床试验。

参考资料:

https://www.alunbrig.com

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