【人物与科研】武汉大学雷爱文教授课题组Org. Lett.：电化学活化Se-Se键实现烯烃和芳烃的自由基硒化
导语
电化学反应是一类环境友好的惰性键活化方法，不需要苛刻的反应条件、计量的化学氧化剂或还原剂。近日，武汉大学雷爱文教授课题组报道了一种在没有外部氧化剂的情况下烯烃和活化芳烃的新型电化学自由基硒化反应。二硒化物通过电化学Se-Se键活化完全转化为以Se为中心的自由基，使用苯乙烯捕获RSe自由基成功实现了三组分自由基碳硒化反应，此外进一步还发展了RSe自由基与活化芳烃的直接偶联。利用该原子经济合成策略，区域选择性地获得了多种不对称的芳基-芳基、芳基-烷基、烷基-烷基硒醚，这些分子在生物化学中具有潜在的应用价值，动力学研究表明Y(CF3CO2)3可以促进反应。相关成果于发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02661）。
雷爱文教授简介
雷爱文，武汉大学高等研究院副院长，化学与分子科学学院教授；1995-2000年，中国科学院上海有机化学研究所攻读博士（导师：陆熙炎院士）；2000-2003年于美国宾夕法尼亚州州立大学张绪穆教授课题组从事博士后研究；2003-2005年在美国斯坦福大学James P. Collman课题组担任研究助理；2005年起就职于武汉大学；2010年荣获国家杰出青年基金；2014年起担任武汉大学高等研究院副院长；2015年当选为英国皇家化学会会士。探索新型高效的成键方法一直是雷爱文课题组的研究方向。
前沿科研成果
电化学活化Se-Se键实现烯烃和芳烃的自由基硒化
有机硒化合物的合成正受到有机合成界的关注，这主要是由于它们在生物学和材料科学方面的巨大潜力。例如，它们可用作抗氧化剂，消炎药，抗增殖药和抗肿瘤药。因此，开发简单有效、可持续的方法从简单易得的结构单元构建C-Se键是有机化学家的研究重点。
传统的硒化反应依赖于使用涉及RSe+离子中间体的芳基硒化试剂（如：N-芳基硒邻苯二甲酰亚胺、二芳基二硒化物或芳基硒化卤化物），由于RSe+离子太活泼从而限制了它们的潜在应用，使其不适用于复杂分子的后期转化。Se-CN键倾向于在加热下发生均裂，形成硒自由基（Scheme 1A），而氰基自由基则作为副产物损失。由于二硒基化合物的稳定性和易处理的特点，直接二硒基化合物的Se-Se键活化被认为是产生硒自由基的理想途径。Se-Se键的大多数氧化裂解方法都存在诸如使用外部氧化剂和高温等缺点。因此，迫切需要开发出温和且广泛适用的无氧化剂体系，以将Se-Se键裂解为有机硒衍生物。
近年来，电合成化学受到了广泛的关注，在许多情况下，电合成化学比常规合成具有多个优势，例如直接使用电子作为试剂，反应步骤少、反应条件温和、可通过循环伏安法进行预测性机理研究、昂贵的金属催化剂可在反应中再生。使用电化学策略，可以在阴极还原二硒化物，得到阴离子自由基中间体，然后将其转化为硒自由基和硒阴离子。硒阴离子可在阳极进一步氧化为硒自由基（Scheme 1B）。在该工作中，通过使用电化学活化二苯基二硒醚产生的苯基硒自由基，发展了两类绿色的自由基硒基化反应（Scheme 1C）。在烯烃存在下，含硒自由基倾向于和烯烃加成形成碳中心的烷基自由基，该基团与芳烃反应生成碳硒化产物（路线a）；在没有烯烃的类似条件下，硒自由基和活化芳烃的直接自由基交叉偶联生成非对称的二芳基硒醚（路线 b）。
Scheme 1. Preparation of Organoselenium Reagents via Se-Se bond Activation.
（图片来源：Org. Lett.）
各种官能团取代的苯乙烯与二苯基二硒化物和2-乙基噻吩在优化后的反应条件下都可得到目标产物。对位带有溴、氯、氟、甲基、叔丁基、苯基和乙酰氧基的苯乙烯均具有中等至高产率（4a-4h），3-氟苯乙烯、3-氯苯乙烯和3-溴苯乙烯也均可获得高的收率（4i-4k）。该研究还通过使用邻位取代的苯乙烯（如2-甲基苯乙烯、2-氯苯乙烯和2-溴苯乙烯）获得了良好的产率（4l-4n）。在电化学条件（4o）下，2-乙烯基萘也得到所需产物。此外，该研究还将二苯基二硒化物扩展到二脂肪族二硒化物，如二甲基二硒化物和二乙基二硒化物，以中等产率（4p, 4q）获得了目标产物。该反应为合成功能化有机硒化合物提供了直接方法。该策略还可进一步扩展到不同的活化芳烃。2-烷基取代的噻吩具有良好的耐受性，并以中等至良好的产率得到目标产物（4r-4u）。此外，3-甲基、3-己基取代的噻吩与联苯二硒化物以低产率（4v, 4w）得到目标产物。2-溴-5-甲基噻吩以48%的产率获得了所需产物。2-氯-3-甲基噻吩的硒化产物的产率为26%（4y）。2-乙基呋喃和2-甲基呋喃等取代呋喃衍生物在电化学条件下顺利转化为相应的目标产物（4z, 4aa）。
Scheme 2. Substrate Scope Alkenes for Electrochemical Radical Carbonselenation.
（图片来源：Org. Lett.）
Scheme 3. Substrate Scope of Arenes for Electrochemical Radical Carbonselenation
（图片来源：Org. Lett.）
在没有烯烃的情况下，进一步发展了硒自由基和活化芳烃的直接自由基偶联。具有电子供体和吸电子基团的各种杂芳烃与二苯基二硒化物反应可合成相应的产物（40-83%）。不同位置取代的噻吩的反应产率差异较大，2-溴-5-甲基噻吩（5g）和2-氯-3-甲基噻吩（5h）顺利转化为C-Se产物，产率分别达到83%和42%。2,5-二甲基噻吩反应良好，得到60%的相应产物（5i）。2-噻吩乙醇兼容性好，可分离出80%的产物（5k）。1,3-二甲氧基苯和1,3-二甲氧基-5-甲苯均与反应体系兼容（5j, 5l）。
Scheme 4. Scope of Electrochemical Radical Selenylation of Activated Arenes.
（图片来源：Org. Lett.）
通过进行克级反应实验（Scheme 4）进一步评估了该电化学自由基硒化反应的可扩展性。5 mmol规模的反应以高反应效率提供了相应的4a（1.12 g），产率为60%。在空气条件下，1a和3b的反应以49%的产率顺利地提供了所需的产物。
Scheme 5. The Gram-scale reaction of 4a, 5a.
（图片来源：Org. Lett.）
作者进行了初步动力学研究，以深入了解电化学自由基硒化的反应机理（Figure 1）。如图 1A 所示，在整个反应过程中未检测到噻吩产物5b的硒化。根据该实验结果，与噻吩相比，自由基RSe·物种与烯烃加成速率更快。在改变3a的浓度后，通过GC分析监测反应速率（Figure 1B）。在不同浓度的2-乙基噻吩3a条件下，反应速率几乎不变。因此，2-乙基噻吩3a不参与三组分自由基硒化的速率决定步骤。
Figure 1. Kinetic studies for the electrochemical radical selenylation of alkenes and activated arenes.
（图片来源：Org. Lett.）
根据之前的报道和上述实验结果，电化学自由基硒化的可能机制如Figure 2所示。该反应是由硒自由基A和硒阴离子通过阴极还原形成的。A自由基与烯烃的加成产生的B自由基具有良好的区域选择性。后者在电极处被氧化为碳正离子中间体，与3a结合，去质子化形成产物4a，并从阴极释放氢气。然而，二苯基二硒化物1a经过阳极氧化形成苯基硒自由基和苯基硒阳离子也可能是Se-Se键活化另外一种反应途径。此外，硒自由基A与活化的芳烃的氧化加成生成自由基C。随后的电子转移和脱质子提供了不对称的有机硒化物5b，阴极还原伴随产生氢气。
Figure 2. Proposed reaction mechanism.
（图片来源：Org. Lett.）
以上研究工作实验部分主要由博士生孙丽完成，理论计算部分由博士生王力为完成。该项研究得到了国家自然科学基金委的资助以及Hesham Alhunade教授的帮助。易红博士、南昌大学蔡琥教授和武汉大学雷爱文教授为共同通讯作者。