神经细胞的“糖衣外壳”：唾液酸对脑发育的关键作用
重要提示：
母亲和婴儿在生命初期1000天内的最佳营养是其终生健康的基础。
我们坚信母乳喂养是婴儿最好的喂养方式。母乳为婴儿提供了理想、均衡的饮食并可以保护宝宝防止疾病。
孕期和产后的健康饮食有助于建立孕期健康所需的营养储备，准备并维持母乳喂养。
要改变不母乳喂养的决定是很困难的，而且会带来社会和经济上的影响。不必要的增加部分奶瓶喂养或添加其它食品和饮料，会对母乳喂养带来不良影响。
如果母亲选择不母乳喂养，重要的是传达上述信息并提供正确的冲调方法指导，强调未经煮沸的水、未经消毒的奶瓶或不恰当的浓度，会导致婴儿生病。
唾液酸（sialic acids）是一类九碳α酮酸单糖衍生物的统称，有50余种，因最初从牛下颌唾液腺中的蛋白水解物中分离得到，故被命名为唾液酸1。其中N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）是人体中存在的主要形式，因此通常说的唾液酸即为Neu5Ac2,3。唾液酸在神经发育中起到重要作用，所有神经细胞表面都覆盖有丰富的聚糖，带有负电荷和亲水特性的唾液酸通常位于细胞表面糖脂和糖蛋白的糖链末端，它通过调节膜受体，参与细胞间的识别、细胞增殖、分化、发育和再生，对大脑信息传递、神经冲动传导及突触形成起着关键作用3,4。
图1. 神经细胞膜表面具有丰富的聚糖，
其中唾液酸(Sia)通常存在于糖链的非还原性端5
人体内唾液酸的含量分布和存在形式
唾液酸广泛分布于人体各组织，中枢神经系统中唾液酸的含量尤其丰富。神经细胞膜中唾液酸水平比其他细胞膜高20倍，这表明唾液酸在神经组织中发挥着独特的结构和功能作用6。与此同时，人脑中唾液酸的含量是所有生物中最高的（比包括黑猩猩的其它7种哺乳动物高2~4倍），这可能与生物的进化进程有关2,7。
大脑中唾液酸主要以神经节苷脂的形式存在，神经节苷脂是一种含唾液酸的糖鞘脂，占大脑唾液酸的~75％，而唾液酸糖蛋白则构成剩余的~25％4。人类大脑灰质中含有890 μg/g组织湿重的神经节苷脂，比相应的白质高出约3倍，比包括肝、肺、脾在内的许多内脏器官高出15倍，比肠道黏膜高出500倍6。
母乳中唾液酸的含量和存在形式
N乙酰甘露糖胺激酶（GNE酶）是人体内调控唾液酸合成代谢的关键酶，婴儿可能由于GNE酶活性较低，自身合成的唾液酸不能满足大脑快速发育的需要，需要外源性补充3,8。母乳是自然界中最丰富的唾液酸来源之一，研究发现，初乳中的唾液酸含量最高（2161.0mg/L），继而随着泌乳时间延长而逐渐降低，且早产母乳中唾液酸含量高于足月母乳2,9。母乳中唾液酸的含量远高于婴幼儿配方奶粉，基于牛乳的婴儿配方配方中唾液酸含量仅为0-200mg/L10。
表1. 足月和早产母乳中唾液酸含量9
在母乳中，唾液酸主要与低聚糖结合（约69-80%），其次是糖蛋白（约20-30%）和糖脂（约0.2-1%），游离唾液酸仅占母乳中唾液酸总量的2-3%10。
图2. 母乳中唾液酸的存在形式
近年来唾液酸因其在母乳和大脑中的高含量而备受关注，下文将对唾液酸促进神经发育的机制和相关研究进行概述。
各种形式唾液酸
促进神经发育的可能机制
01
与脂类结合的唾液酸
（神经节苷脂）
神经节苷脂在神经发育和功能中起到重要作用，研究发现，从妊娠第10周到约5岁，人脑中神经节苷脂的浓度增加约3倍。在足月前后，树突分枝、轴突生长和突触发生期间增长最快2。糖链结构的异质性和多样性是神经节苷脂的特征性标志，神经节苷脂的结构复杂性使其非常适合参与许多细胞功能的调节，如神经营养因子、神经传递以及与神经系统调节蛋白的相互作用。已有大量研究表明，神经系统中神经节苷脂表达的质和量的变化与神经发育里程碑有关11。
02
与蛋白质结合的唾液酸
（唾液酸化糖蛋白）
唾液酸基于其相对强的负电荷，可以调节糖蛋白的二级和三级结构，并保护糖蛋白免受与酶(如蛋白酶)以及与其他细胞上的蛋白质受体的相互作用，调节细胞内通信1。骨桥蛋白（OPN）是一种富含唾液酸的磷酸化糖蛋白，具有促进认知发育的作用12。往期推文【一图读懂丨探一探骨桥蛋白（OPN）的机制奥秘】阐述了OPN促进大脑发育的可能机制。OPN唾液酸化对其细胞表面结合很重要，由于缺乏多糖而导致的唾液酸化缺失可能会改变OPN和整合素受体之间的联系，从而影响OPN的细胞功能活动13。
03
与人乳低聚糖结合的唾液酸
（唾液酸化HMOs）
人乳低聚糖（HMOs）是母乳中仅次于乳糖和脂质的第三大固形营养物质，其中唾液酸化HMOs（SMOs）是新生儿大脑和认知发育必需的生物活性成分之一。人乳中最主要的SMOs包括6’SL和3’SL10。关于这两种SMOs的临床获益可参考往期推文【母乳低聚糖（HMOs）：早期脑发育的新探索】。
04
聚唾液酸-神经细胞粘附分子
与其他糖类不同，唾液酸通常可以形成同质寡聚物/聚合物，例如二唾液酸，寡唾液酸和聚唾液酸（PSA）。聚唾液酸化与神经系统的可塑性有关，哺乳动物细胞中聚唾液酸化的主要膜蛋白是神经细胞粘附分子（NCAM）8。NCAM上的PSA对细胞活性的影响至关重要，包括影响细胞的转移、神经元的生长、再生和突触可塑性等。
在胚胎发育期，脑组织中的NCAM呈高度聚唾液酸化状态。聚唾液酸化的细胞由于空间位阻和同性负电相斥作用而无法粘附，相邻的PSA使NCAM分子之间的空间扩大，从而阻止了NCAM与其他种类分子的键合。这可能影响了神经细胞之间的粘着与联系，从而影响轴突的发育和神经元的迁移，进而影响大脑发育的可塑性14。
图3. PSA-NCAM对细胞表面的影响14
唾液酸促进神经发育的相关研究
01
添加唾液酸配方喂养大鼠
成年期行为评估表现更好15
研究在哺乳期给幼年大鼠口服游离态Neu5Ac或结合态唾液酸（6'-SL），并在幼年和成年后通过行为测试和电生理测量对其进行评估。研究发现，与未接受唾液酸补充的大鼠相比，接受唾液酸补充的成年大鼠的行为评估表现明显更好。
图4. 在测试中首先探索先前受阻臂的动物的比例
在Y迷宫测试中，在哺乳期接受Neu5Ac或6'-SL的1岁大鼠能清楚地识别先前受阻的臂，其表现明显优于对照组。在记忆保持测试中，具有较高认知能力的大鼠首先探索了先前受阻的臂，因为它代表了认知的新颖性。与对照组相比，接受唾液酸补充的大鼠在Y迷宫测试中表现更优。
02
添加唾液酸配方喂养仔猪
可增加学习和记忆能力16
研究使用含唾液酸的酪蛋白糖巨肽（CGMP）饲喂仔猪，用八臂迷宫法考察仔猪的学习任务完成情况。研究发现，唾液酸可改善仔猪的学习和记忆能力。在简单任务和困难任务中，补充唾液酸组比对照组更快达到学习标准（P＜0.05）。在困难任务中，第4组仔猪在30次试验中100%达到标准，而对照组此时只有70%达到标准，具有明显的剂量反应效应(P=0.003)。这种剂量反应关系同样体现在试验仔猪大脑额叶皮层唾液酸的含量。
图5. 仔猪完成视觉线索学习的百分比
03
唾液酸和LCPUFAs在早期神经发育和认知过程中可能起协同作用17
一项研究纳入25例婴儿的额叶皮层样本，通过HPLC测定神经节苷脂结合的和蛋白质结合的唾液酸，探索唾液酸和长链多不饱和脂肪酸之间的关系。
表2. 婴儿脑皮层唾液酸含量与主要脂肪酸的相关性
研究发现，总唾液酸（神经节苷脂结合唾液酸和蛋白结合唾液酸的总和）与DHA、AA和LCPUFA显著相关。这一发现提示唾液酸和LCPUFAs是参与高级认知功能的神经组织中具有协同作用的营养成分。
唾液酸除了在婴儿大脑发育中具有重要作用之外，还具有增强肠道免疫的功能。乳唾液酸糖缀合物可以作为致病菌和细菌肠毒素的诱饵，阻止它们与肠粘膜的结合。并且还能够促进双歧杆菌和乳酸菌的生长。此外，神经节苷脂还能激活T细胞，通过调节婴儿早期淋巴细胞的反应，诱导肠道免疫的发展18。
小
结
根据人体内唾液酸的含量分布和存在形式，以及动物实验的研究结果，可以推断唾液酸是婴儿大脑发育必需的营养成分。饮食来源的唾液酸可能会增加脑组织中唾液酸的含量，并促进大脑认知能力的提高。尽管许多动物研究肯定了唾液酸在脑发育和学习记忆形成中有重要作用，但仍然缺乏人群研究来进一步证实这一结论。期望后续能够开展大样本量的RCT研究来阐明唾液酸对婴儿脑发育的促进作用。
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P13785-COR-2104-2210