首个冷凝集素病(CAD)溶血药物！赛诺菲补体C1s抑制剂sutimlimab：治疗1周改善溶血/贫血/疲劳!

2021年04月09日讯 /生物谷BIOON/ --赛诺菲（Sanofi）近日宣布，关键3期CARDINAL开放标签单臂研究A部分的最终结果已发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），文章详见：Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease。该研究评估了sutimlimab治疗原发性冷凝集素病（CAD）成人患者26周的安全性和有效性。结果显示，该研究达到了主要终点和次要终点，sutimlimab治疗一周内就显示出持续抑制经典补体途径介导的溶血（C1激活的溶血，健康红细胞的异常破坏）、改善贫血、减轻疲劳，并在整个研究过程中具有持续的治疗效果。通过功能测定，经典补体途径的活性被迅速抑制，血红蛋白水平升高、胆红素水平降低和疲劳减轻与经典补体途径的抑制相一致。

CAD是一种罕见、严重、慢性、自身免疫性溶血性贫血疾病，在这种疾病中，免疫系统中的补体系统错误地攻击人体健康红细胞并导致红细胞破裂（溶血）。CAD患者可能会经历慢性贫血、严重疲劳、急性溶血危象和其他潜在的并发症，包括血栓栓塞事件和早期死亡的风险升高。据估计，在美国约有5000例CAD患者。

sutimlimab是一种首创的（first-in-class）在研人源化单克隆抗体，经专门设计用于选择性靶向和抑制C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，C1复合物是激活免疫系统经典补体途径的第一步。经典补体途径是先天免疫系统的一部分，其激活是CAD溶血的中心机制。通过靶向抑制C1s，sutimlimab据认为可阻断经典补体途径的激活，从而阻止CAD中的C1激活溶血的发生。

冷凝集素病-CAD（图片来源：medicine-science-and-more.com）

sutimlimab通过选择性抑制补体C1s来靶向CAD溶血的根本病因。sutimlimab具有新颖的作用机制和高度的靶点特异性，可选择性地抑制疾病过程中经典补体途径的上游，同时保留完整的替代补体途径和凝集素补体途径及其免疫监视功能。

目前，sutimlimab正在接受美国FDA的审查。如果获得批准，sutimlimab将成为第一个也是唯一一个治疗CAD溶血的药物。此前，FDA已授予sutimlimab突破性药物资格（BTD）和孤儿药资格（ODD）。目前，赛诺菲也正在III期CADENZA试验中评估sutimlimab用于近期未输血的CAD患者，该公司也正在调查sutimlimab用于治疗免疫性血小板减少性紫癜（ITP）患者。

值得注意的是，2020年11月，美国FDA针对sutimlimab的生物制品许可申请（BLA）发布了一封完整回应函（CRL），指出在对负责制造的第三方设施进行批准前检查（PLI）时发现了某些缺陷。CRL中没有发现与申请相关的临床或安全性缺陷。在BLA获得批准之前，需要第三方制造商满意地解决CRL中提及的缺陷。赛诺菲将与FDA和第三方制造商保持密切联系，以便及时达成解决方案。

sutimlimab-作用机制

NEJM发表的文章，包括了3期CARDINAL研究A部分的疗效和安全性结果。这是一项为期26周的开放标签单臂研究，入组患者为近期有输血史的CAD患者（n=24）。研究表明，sutimlimab达到了预先指定的主要复合疗效指标，该指标定义为达到所有如下复合标准的患者比例：在26周治疗评估时间点血红蛋白水平相对基线增加≥2g/dL或达到血红蛋白水平≥12g/dL、第5-26周期间没有输血、患者不允许接受其他CAD相关治疗。具体数据为：54%（n=13）的患者达到复合终点标准、62.5%（n=15）的患者达到血红蛋白≥12 g/dL或相对基线至少增加2g/dL、71%（n=17）的患者在第5-26周没有输血。

此外，试验表明，sutimlimab也达到了关键次要终点：显示疾病过程关键指标的改善，包括血红蛋白的改善、胆红素的正常化、慢性病治疗功能评估（FACIT）疲劳评分的改善。结果显示，在治疗评估时间点，血红蛋白总体平均增加2.6g/dL。到第3周，血红蛋白从基线水平开始平均增加≥2g/dL。在第3周后，平均血红蛋白水平维持在＞11g/dL（平均基线水平为8.6g/dL），表明在剩余的治疗期间持续有效。平均总胆红素在基线时为55μmol/L（2.7倍ULN），在治疗评估时间点为15μmol/L（0.8倍ULN）。在治疗第1周，就观察到的疲劳有临床意义的减轻，并在整个研究过程中保持。

在CARDINAL研究完成的26周核心治疗期间（A部分），24例患者中有22例（91.7%）经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE）。最常见的不良反应是血压升高和输液相关反应。7例（29.2%）患者至少发生过一次治疗期间出现的严重不良事件（TESAE），其中2例（8.3%）患者至少发生过一次因感染引起的TESAE，1例患者死于与一起无关事件（肝癌）。没有脑膜炎球菌感染事件的报告，也没有患者发展成系统性红斑狼疮。在CARDINAL研究的A部分（26周）治疗期结束后，符合条件的患者继续接受sutimlimab治疗，为期24个月（B部分），以评估长期安全性和反应的持久性。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Positive results from the sutimlimab pivotal trial for people with cold agglutinin disease published in New England Journal of Medicine