综述| IMMUNOL REV：免疫代谢:从基础机制到翻译

编译：东莨菪碱，编辑：谢衣、江舜尧。

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导读

免疫代谢已成为适应性和固有免疫调节的主要机制。早期研究发现，炎症细胞因子在肥胖脂肪组织中被诱导并参与代谢性疾病，表明代谢和免疫状态密不可分。随着癌症代谢研究第二波浪潮的兴起，免疫细胞自身固有的代谢途径，以及这些途径如何影响细胞命运和功能被广泛研究。大量证据表明，代谢途径与细胞信号转导和分化密切相关，从而导致免疫细胞的不同亚群采用不同的代谢程序。微环境也能够对细胞代谢产生影响。免疫细胞会根据浸润和驻留的组织采用特定的代谢程序。研究该领域的目标是将免疫代谢研究成果应用于各种疾病的治疗新策略，包括癌症、自身免疫性疾病和代谢综合征。本文综述了免疫代谢的各个方面，并提出了潜在的治疗新机会。

论文ID

原名：Immunometabolism: From basic mechanisms to translation

译名：免疫代谢:从基础机制到翻译

期刊：Immunological reviews

IF：11.292

发表时间：2020.03.10

通讯作者：Jeffrey C. Rathmell

通讯作者单位： 范德比尔特大学医学中心

内容

多细胞生物的两个最基本的特征是需要有效地在细胞和组织之间分配营养，并保护自己不受感染和伤害。在过去的二十年里，代谢和免疫之间的联系越来越密切。目前炎症被认为能够调节代谢综合征的许多病理。免疫系统中单个细胞的代谢程序受到严格的控制，对细胞功能和分化有很强的影响。营养不良一直被认为是广泛免疫抑制，Hotamisligil等人在1993年发表的论文中指出,肥胖和糖尿病小鼠的脂肪组织能够产生TNFα,表明营养过剩可以促进炎症。炎症驱动胰岛素抵抗以及糖尿病和代谢综合征。除了调节免疫细胞的组织代谢外，免疫细胞本身的代谢也受到高度调节。Warburg在20世纪早期描述了癌细胞的代谢变化和有氧糖酵解，目前已知这些变化是由激活的致癌信号通路驱动的。这些相同的信号途径被激活以促进刺激后免疫细胞的有氧糖酵解，并在从分解代谢氧化途径到合成代谢途径的代谢重塑中发挥关键作用。

每种造血细胞类型都有明确定义的形态，表达和功能特征，以及随着敏感度增加的技术方法而不断定义的亚型。但是，每种细胞类型的这些变化谱系和子集也驻留在或迁移到能够影响功能的不同组织中。在这种情况下，免疫细胞的每个亚群都有不同的代谢和营养利用就不足为奇了。Vats等人首次证明，巨噬细胞代谢可影响炎性细胞因子的产生，因为替代激活的巨噬细胞依赖不同于经典激活的巨噬细胞的代谢程序，这一原理已在T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和树突状细胞（DC）中得到证实。细胞因子和信号通路引导不同的免疫反应，也促进这些特定的程序，支持生物能量和生物合成。代谢和免疫在系统和细胞水平的交叉，导致免疫代谢领域的快速发展。本文综述了通过细胞内在信号机制控制细胞代谢的最新概念，组织微环境和养分有效性对代谢的影响，以及这些通路在疾病中被靶向或修饰的潜力(图1)。

图1  免疫代谢:从基础机制到翻译-综述的图解。该图总结了本领域专家提出的一系列综述，论证了免疫代谢的机理,对某些组织（例如脂肪组织）以及疾病状态（例如炎症，癌症和狼疮）的影响。

1  调节免疫代谢的基本机制

T细胞的代谢一直是一个备受关注的领域，具有许多潜在的生物学和治疗意义，表明了免疫代谢的潜力。尽管其他代谢物会影响代谢，但大部分的研究都集中在葡萄糖、氨基酸(主要是谷氨酰胺)和某些脂肪酸的摄取和代谢上。当通过抗原受体刺激T细胞时，CD28共刺激可增加葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达、葡萄糖摄取、有氧糖酵解以及线粒体的能力。相反，CD28家族抑制性受体细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）和程序性细胞死亡1（PD-1）可以抑制这种代谢转变。未接受CD28共刺激的T细胞是无能的，是代谢受抑制的(即底物摄取低，线粒体代谢少)。然而，T细胞的代谢程序因其分化为不同的亚群而不同。效应T细胞诱导有氧糖酵解，记忆T细胞依赖线粒体代谢和脂质氧化，但通过内质网-线粒体直接相互作用，作为代谢中枢，在再刺激后能迅速恢复糖酵解。与效应T细胞亚群不同，调节性T细胞(Tregs)不需要GLUT1或高水平的谷氨酰胺（通过氨基酸转运蛋白ASCT2摄取），而是主要依靠线粒体脂质、丙酮酸和乳酸氧化。Tregs能具有很高的糖酵解作用，但主要的Treg转录因子FoxP3可以抑制糖酵解，而高水平的葡萄糖代谢会削弱Treg的抑制能力。效应T细胞亚群代谢方式也不同，谷氨酰胺代谢对于CD4 Th17细胞必不可少，但会限制CD4 Th1和CD8细胞毒性T细胞以及经典激活的M1样巨噬细胞的效应分化。这些差异反映了不同的调节模式、作用和特定组织位置的需求，并为选择性调节免疫提供了独特的机会(图2)。

图2  代谢调节免疫细胞的活化。免疫细胞中的糖酵解代谢通常会导致效应表型的活化（例如，效应T，M1样巨噬细胞，DC，NK和B细胞），而底物如脂肪酸（脂质）和氨基酸（包括谷氨酰胺）的氧化代谢会导致调节或记忆T表型。免疫代谢不仅是细胞能量学所必需的，还有助于生物合成中间产物和信号传导。

免疫细胞受到刺激后多种信号机制相互协调介导每种细胞类型和亚群的特异性差异和代谢重塑。除了通过Myc和HIF1-α进行转录调控外，还能够促进T细胞和巨噬细胞糖酵解和线粒体代谢合成基因的诱导，雷帕霉素（rapamycin，mTOR）途径的机制靶点在免疫代谢和细胞命运中起着重要作用。mTOR是两个蛋白复合物的一部分，主要的免疫代谢调节发生在mTOR复合物I (mTORC1)的作用下，该作用在受体刺激磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Akt的下游被激活。如Huang等人所述，PI3K/Akt/mTORC1通路是检测和整合营养有效性和促进T细胞代谢和功能的信号通路的中心机制。mTORC1通过T细胞活化和PI3K和Akt信号转导的联合作用在溶酶体上被激活，从而导致Rheb GTPase的活化以及通过sestrin / GATOR复合物对必需氨基酸的协同感应。溶酶体定位在这一过程中起着关键作用，因为氨基酸转运蛋白SLC38a9转运来自溶酶体的精氨酸，使得sestrin/GATOR复合物能够检测亮氨酸和异亮氨酸并激活mTORC1。激活后，mTORC1调节许多细胞功能，以促进从静止到合成代谢和增殖的过渡，同时抑制分解代谢。mTORC1的一个关键靶点是通过ULK1的磷酸化来抑制AMP激活的蛋白激酶(AMPK)。当细胞经历能量应激时，AMPK被激活，以最大化氧化途径和促进自噬，但也可以在正常生理中发挥平衡mTORC1活动的作用。效应T细胞的有氧糖酵解过程可能暗示了对mTORC1类似的依赖。然而，很明显，mTORC1途径在每个效应T细胞亚群中都有不同的作用，而平衡且动态调节的代谢可能是这些不同作用的关键。例如，当CD4 Th1细胞依赖于mTORC1激活蛋白Rheb时，Th2已经被证明能够独立于Rheb激活。这可能反映了每种效应T细胞亚型对mTORC1活性水平的分级依赖性。实际上，Treg取决于mTORC1活性的分级水平。在缺乏mTORC1功能的情况下，Tregs不能抑制效应T细胞，从而导致严重的自身免疫性疾病。但是，AMPK可以促进Treg在体内的蓄积，并且可部分地通过调节mTORC1的活性来实现，因为mTORC1抑制剂雷帕霉素可以促进Treg的发展。这些关于调节和效应T细胞的发现表明，平衡和微调mTORC1信号功能以整合微环境营养和信号的因素是免疫代谢信号的基本要素。B细胞的代谢也受到高度的调节，随着细胞的发育和分化而进行重塑。B细胞激活和细胞因子刺激促进糖酵解，这很像T细胞，但其他途径可能不同。B细胞磷酸戊糖途径的流量受到限制，线粒体活性受到严格的调节，可能影响细胞凋亡的易感性。虽然在生发中心局部B细胞脂肪酸代谢增加也有报道，但生发中心也提供了一个动态的微环境，可能是缺氧驱动糖酵解和改变B细胞增殖和命运。Jellusova详细讨论了这些变化如何与B细胞在活化、生发中心和浆细胞分化过程中的特殊活化和分化状态相关。由于生发中心B细胞经历了类开关DNA重组和体细胞超突变，可能会出现导致突变的错误。因此，许多驱动B细胞活化和代谢的因素也可能导致恶性转化。然而，致癌基因驱动的代谢需求与支持这些需求的代谢途径和通量之间的不匹配可能导致B细胞凋亡。因此，Jellusova等人强调了解调节B细胞代谢的机制，了解正常的B细胞生物学以及B细胞向白血病和淋巴瘤的转化。最终，产生抗体的B细胞有明确的代谢需求来支持高蛋白质合成率，但质粒和长寿浆细胞的代谢需求仍不确定。

固有免疫细胞也经历代谢规划和利用代谢途径控制细胞命运。Bakker和Pearce详细回顾了过去十年来免疫代谢的研究进展，重点是DC和巨噬细胞代谢。单核吞噬细胞在环境采样和与邻近细胞交流中起着重要的作用，它能有效地连接固有免疫和适应性免疫。对细胞代谢的适当控制对于这些相互作用和精细调节炎症反应是必要的。在脂多糖（LPS）刺激后，DCs表现出短暂的氧化磷酸化（OXPHOS）爆发，在数小时后被下调，以允许细胞进行有氧糖酵解以满足代谢中间产物的需要。巨噬细胞在危险信号激活（如LPS）后也有类似的代谢重塑。这种髓样免疫代谢的许多基础工作都是在巨噬细胞中进行的，在促炎刺激后，三羧酸（TCA）循环出现了两次中断。抑制TCA循环的一个主要功能是使过量的柠檬酸进入其他合成代谢途径，并产生琥珀酸促进炎症反应。此外，生物活性代谢物伊他酸盐的产生是由促炎刺激刺激的。衣康酸盐具有抗菌作用，但更关键的是它削弱了琥珀酸脱氢酶（SDH）的酶功能，导致琥珀酸盐的积累。SDH处的阻滞导致TCA循环的第二次中断，促进线粒体ROS的产生，HIF1α的稳定，并持续致力于激活细胞的糖酵解。除了抑制SDH外，衣康酸还激活了一种有效的抗炎和抗氧化转录因子核因子红系2相关因子2（Nrf2）。由于衣康酸酯或其衍生物能够在代谢敏感的酶上使半胱氨酸烷基化，因此在治疗方法中引起了极大的关注。相反，巨噬细胞的M2样激活依赖于TCA循环介导的谷氨酰胺、葡萄糖和脂肪酸代谢。事实上，转基因Glut1表达增加了经典激活的巨噬细胞炎症功能，而遗传缺失的Glut1则特异性地抑制了这些功能。

最后，Bakker和Pearce谈到了线粒体代谢下游的作用，这是一种从精氨酸中提取的多胺亚精胺，是一种在巨噬细胞代谢中被广泛研究的氨基酸。抑制真核生物启动因子5 (eIF5A)的去核导致了替代激活的巨噬细胞标记物、TCA循环通量、更少的电子传递链(ETC)成分的减少，以及整体OXPHOS代谢的降低。令人惊讶的是，抑制这种途径对促炎巨噬细胞的激活没有影响。这些不同的发现强调了一个事实，即促炎巨噬细胞的线粒体代谢不是为了产生能量，而是为了产生代谢中间体，而在替代活化巨噬细胞中，OXPHOS是M2表型所必需的。

免疫代谢调节的另一种固有机制是通过补体系统。补体系统是一种模式识别受体（PRR）系统，具有调节基本T细胞代谢和生理学的作用。除了肝脏分泌的补体外，West等人回顾了最近的发现，发现T细胞产生少量的细胞内补体。在这种情况下，C3和C5分别被细胞内蛋白酶裂解为C3a和C3b、C5a和C5b。随后一系列的细胞内受体识别这些促进糖酵解和脂质氧化的配体。事实上，West等人推测，补体作为一种代谢和压力感应机制在单细胞生物中产生，随后演变为识别和帮助消灭病原体。这种细胞内系统对于细胞活力是必不可少的，已经显示患有补体缺乏综合征的患者保留了细胞内补体成分的表达。除了补体的直接作用外，补体调节辅助因子CD46是一种人类特有的补体受体，它可以促进T细胞糖酵解，以应对与细胞外补体的结合。虽然CD46近端信号不确定，但Notch和PI3K通路可能随后促进T细胞糖酵解和炎症。重要的是，缺乏CD46的个体具有T细胞免疫缺陷。总的来说，补体以前被认为可以促进防御病原体的入侵，但目前的数据支持了维持细胞存活和组织稳态的额外作用。

识别新的免疫代谢调节因子的一种方法是采用人类遗传学策略。孟德尔遗传代谢紊乱提供了正常代谢功能和免疫影响所必需的基因和途径的见解，McGuire对此作了详细的回顾。虽然不同的疾病还没有表现出明显的免疫表型，但免疫细胞还没有在这些环境中被广泛探索。有明确的例子，例如导致淋巴细胞减少和T细胞上调糖酵解能力减弱的糖原贮积病1b，这些人类遗传疾病可以为免疫代谢发现提供广泛的机会。最近对免疫紊乱患者的代谢表型进行筛查，发现SDH的功能获得突变，而ETC蛋白的多态性导致感染的发生率增加。综上所述，采用这种基于人类疾病的遗传方法并结合T细胞的生化分析可能揭示新的免疫代谢调节因子和途径。

2  组织中的免疫代谢

因为许多生化分析需要大量的细胞，以及其他组织中特异性免疫细胞群的稀有性和异质性造成的技术挑战，所以许多关于免疫代谢的研究都是在体外进行的，并且使用的是来自次级淋巴器官的免疫细胞，如脾脏和淋巴结。由于技术的进步，这些障碍正在被迅速克服。很明显，虽然基于体外试验的代谢可以教给我们很多关于免疫代谢的知识，但体内的代谢途径可以被不同地调节。例如，最近使用13c -葡萄糖示踪法发现，效应T细胞在体内使用葡萄糖的方式不同，糖酵解产生的生物合成途径所占比例更大。稳定的同位素代谢组学和其他体内和组织的分析方法现在越来越容易获得，这为我们了解免疫代谢提供了创新的方向。

脂肪组织一直是免疫学研究的重点。肥胖会使脂肪免疫细胞群发生广泛的变化，这些变化可能因储存的不同而不同。特别是巨噬细胞，其含量和表型从瘦变胖到体重循环状态，并影响胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病和癌症的发展。自2003年连续报道巨噬细胞浸润脂肪组织以来，该领域已显示出脂肪组织中几乎每个免疫细胞的重要性，并具有独特的库特异性差异。Caslin等人综述了脂肪组织和脂肪组织巨噬细胞(ATM)中主要免疫细胞的贡献，讨论了其对局部和全身免疫代谢的外在影响，以及对表型的内在免疫代谢和影响。从首次报道的瘦型和肥胖型ATM特征的差异开始，ATM表型的演变就有所不同。总之，体外分化成促炎性M1样巨噬细胞与抗炎免疫调节M2样巨噬细胞的研究在体内未能得到证实。在流式细胞术、蛋白质组学、代谢组学和单细胞巨噬细胞测序等方面的进展已经显示出多种表型，根据小鼠的年龄、饮食时间、肥胖或体重减轻的程度，这些表型混合了经典的M1样和替代的M2样标记物。ATM与脂肪细胞或脂肪基质细胞分泌的氧化脂质等代谢物的相互作用影响炎症和胰岛素抵抗。因此，评估脂肪组织中的代谢和细胞相互作用越来越重要。除了巨噬细胞，一种独特的内脏脂肪特异性Treg群最近被定义，其功能是使这一庞大的脂肪组织在炎症方面保持静止，以最大限度地敏化胰岛素信号传导。Li和Spallanzani等人的一篇综述详细描述了内脏脂肪组织(VAT)间充质基质细胞(vmsc)在调节VAT Tregs、局部和全身炎症中的关键作用。2009年首次发现了VAT Treg，它占CD4⁺ T细胞的40%-80%。VAT Treg细胞与淋巴组织相关的VAT Treg细胞不同，后者仅占CD4⁺T细胞的5%-15%,因为它们来源于胸腺，在脾脏中变得更像“VAT样细胞”(一个不太好理解步骤)，然后在生命早期形成VAT。VAT Tregs可以在VAT中增殖和生存，而不是来自于转化或征募。VAT Tregs通常以MHCII VAT抗原克隆，呈现细胞依赖性，并且比淋巴样Tregs异质性更低。VAT Tregs的作用包括提高胰岛素敏感性、减少促炎巨噬细胞、增加抗炎巨噬细胞、减少脂肪细胞炎症等。VAT-Tregs高度依赖于核激素受体PPARγ（TCR信号的远端），具有独特的转录组，与非VAT-Tregs相比，许多脂代谢基因上调。在人体研究中，Treg在肥胖者中的含量既高又低，但如果没有控制干预，这些比较研究的性质很难解释。

VAT Treg高度依赖IL-33-ST2轴，而IL-33-ST2轴通常与Th2过敏反应相关，但越来越受到重视的是其强大的伤口愈合能力，促进肿瘤免疫抑制，激活白色和棕色脂肪代谢增加，这可能通过vmsc依赖的IL-33的产生。他们描述了一个具有几个表型亚群的成纤维细胞样mSC群体，其中三个产生IL-33，而IL-33阴性的脂肪细胞具有前脂肪细胞标记。高脂饮食喂养会暂时减少产生IL-33的VmSC细胞，然后减少VAT Treg。有趣的是，性激素似乎调节了VmSC的亚群和IL-33的产生，这可以解释男性和女性在基础状态或肥胖状态下Treg的差异。与其他饮食诱导肥胖模型中的免疫细胞一样，短期高脂肪饮食诱导肥胖与长期和严重肥胖对这个轴的影响是不同的。虽然短期高脂饮食VmSC-IL33+细胞与Tregs相关，但在严重肥胖中这种正相关性消失了。病态肥胖患者的脂肪组织中含有与糖尿病、纤维化和炎症相关的vmsc(即CD9hi)。另一方面，富含PPARγ的CD9lo群体因糖尿病而减少。然而，VmSCs在IL -33依赖性Treg稳态在肥胖中的作用尚不清楚。将来有必要进行受控时程单细胞测序研究，以了解单终点肥胖研究中所缺乏的细胞动力学特性。需要更多的研究来理解基质细胞和Treg之间的双向交流，人类和小鼠之间的共性，以及这些细胞在肥胖和其他疾病中的动力学和表型。Treg在维持包括肝脏、皮肤和肿瘤在内的其他外周组织的稳态方面也发挥着关键作用。

3  疾病的免疫代谢与翻译

像导致代谢重塑的淋巴细胞和髓样细胞的活化和分化一样，病毒感染已显示出以抗病毒免疫反应的核心方式-重塑细胞代谢。病毒感染可改变胆固醇合成，Bahadoran等人重点研究了流感诱导的肺气道免疫细胞代谢重塑。肺微环境包括屏障细胞以及维持体内平衡和防御机体抵抗病原体的免疫调节机制。流感感染诱导免疫细胞和上皮细胞群的代谢重编程，以选择宿主细胞。在上皮细胞中，流感诱导的代谢重编程的一个例子是通过诱导PI3K/mTOR/Akt途径的异常激活。此外，流感可诱导免疫细胞活化和分化，尽管甲型流感病毒感染对免疫细胞的影响在很大程度上是非特异性的。作者讨论了与免疫细胞群相关的稳态和流感病毒感染后的代谢，如DCs、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和T细胞。例如，流感病毒感染导致DC进入高糖酵解状态，而氧气利用率较低。呼吸道中的巨噬细胞在吞噬病毒和感染细胞中起很大作用。然而，M1巨噬细胞会激活强烈的抗病毒反应，包括巨噬细胞衍生的对宿主有害的活性氧（ROS），从而成为降低疾病严重程度的潜在靶标。流感病毒感染T细胞后，T效应细胞从OXPHOS转变为利用葡萄糖和谷氨酰胺。总之，免疫细胞（例如DC，NK细胞，巨噬细胞和效应T细胞）的效应功能依赖于糖酵解，而T调节细胞则利用OXPHOS。此外，还讨论了全身葡萄糖或流感感染的其他微环境病灶，因为它们影响免疫反应。与肿瘤一样，流感感染可引起免疫抑制，受感染的上皮细胞变得依赖于葡萄糖和谷氨酰胺。因此，需要一个微妙的平衡来既能促进免疫反应，又不会加剧对宿主的损害。

免疫代谢的最终目标是利用不同免疫细胞群的特定代谢程序来治疗疾病。系统性红斑狼疮（SLE）已经在这方面进行了广泛的研究，Teng等人对此进行了综述。系统性红斑狼疮患者的T细胞代谢已被认识到有近20年的变化。广泛的T细胞亚群、B细胞和树突状细胞对SLE有不同的代谢需求。这些都受到系统营养、饮食和细胞内在代谢变化的影响。肥胖和代谢综合征与SLE有关，并且可能导致多种SLE相关病理。这可能是由于炎症细胞在高血糖和高脂血症情况下增加营养获取，但也可能通过激素或脂肪因子（如瘦素）的变化来调节。在SLE动物模型中检测了多种代谢抑制剂。mTORC1抑制剂已显示出一定的前景，直接抑制糖酵解也可能预防疾病。然而，通过添加AMPK激活剂二甲双胍，这种作用得到加强。在这些代谢抑制剂的治疗中，其潜在的广泛毒性令人担忧。然而，这种担心并没有实现。即使阻断葡萄糖摄取的基本过程，在SLE动物模型中也未发现具有广泛的细胞毒性并能提供保护。糖酵解代谢抑制剂和替代代谢途径的组合现在为成功的临床前原理验证研究提供了新的方向，现在重要的是转向人类临床试验来对抗这种自身免疫疾病。

肿瘤微环境也会改变T细胞和巨噬细胞的代谢，从而削弱抗肿瘤免疫力。至关重要的是，检查点阻断疗法等治疗方法在一定程度上是通过减轻这种代谢抑制来起作用的。Siska等人关注的是“Warburg效应”，它是肿瘤细胞的一个关键特征，导致肿瘤微环境中的酸化和乳酸积累。由于局部乳酸中毒，肿瘤微环境中的免疫细胞群发挥免疫抑制作用，介导肿瘤细胞有效的免疫逃逸。作者提出代谢肿瘤基质评分（MeTS）作为抗肿瘤免疫反应有效性的预测指标。大都会被分为四个子类：MeTS 1由高T细胞浸润的呼吸性肿瘤细胞（OXPHOS）组成（“热”肿瘤）；MeTS 2伴呼吸性肿瘤和糖酵解（Warburg样）基质细胞；MeTS 3伴糖酵解性肿瘤和呼吸性基质细胞；Mets4伴糖酵解性肿瘤和低T细胞浸润（“冷”肿瘤）。首先，作者提供了Warburg效应的历史时间线，然后详细讨论了免疫细胞的Warburg效应及其潜在机制。例如，HIF的激活不仅依赖于缺氧条件，还可以在常氧条件下和乳酸或丙酮酸的存在下实现。作者还讨论了肿瘤来源的乳酸如何对肿瘤生长和转移产生广泛的影响，例如促进细胞运动，调节肿瘤相关成纤维细胞，抗肿瘤免疫细胞（NK细胞，CD8 T细胞， M1巨噬细胞和DC），以及免疫抑制性免疫细胞（MDSC，M2巨噬细胞，Tregs）的促进。最后，作者集中研究了针对肿瘤治疗和免疫激活的Warburg效应的策略。例如，针对LDH-A，LDH-B，MCT1和MCT4的临床前和临床策略可阻断乳酸分泌，从而改善抗肿瘤免疫反应。

全身和局部的影响也会影响代谢和抗肿瘤免疫。Turbitt等人着重于肥胖症在存在和不存在实体瘤的情况下对T细胞代谢和功能的影响。肥胖不仅改变Treg，而且改变在抗肿瘤免疫中起作用的CD4和CD8 T细胞。肥胖个体中的脂肪因子（例如瘦素）升高，并且可以促进T细胞糖酵解和极化，形成抗肿瘤Th1表型。因此，作者解释了为什么在肥胖的临床前和临床模型中，免疫检查点阻断比瘦模型提供更好的抗肿瘤免疫反应。瘦素可逆转T细胞的代谢缺陷，并增加其表面PD-1的表达。因此，像抗PD-1这样的免疫疗法对肥胖个体中高表达PD-1的T细胞更有效。此外，作者讨论了糖酵解肿瘤对T细胞功能损害的影响。高糖酵解性肿瘤细胞诱导T细胞葡萄糖摄取减少，并促进MDSCs等免疫抑制性髓样细胞的生长，从而降低T细胞的作用。此外，作者还讨论了肥胖导致的T细胞和DCs细胞内脂质积累是肿瘤抑制抗肿瘤免疫细胞功能的机制。最后，作者强调了致力于改善T细胞代谢适应性的新型治疗方法。少数的例子包括mTOR抑制和使用抗糖尿病药物，如二甲双胍结合当前的免疫治疗方法。这些策略旨在改善T细胞OXPHOS和细胞因子的产生，以提高抗PD-1阻断的功效。

Sipe和Chaib等人探讨了宿主-微生物相互作用的作用以及微生物衍生的代谢产物对抗肿瘤免疫和其他慢性疾病中免疫代谢的影响。微生物会受到许多干预和生活方式因素的影响，而代谢后遗症才刚刚被发现。尽管微生物组的大多数研究都集中在肠道上，但在包括肿瘤在内的各种组织中都检测到了肠外微生物，它们很容易因饮食摄入或身体组成变化（例如体重增加或减轻）而发生改变。肠道或肠外微生物如何改变自身和宿主的代谢正在积极研究中。详细讨论了宿主胆汁酸对肿瘤相关巨噬细胞、DCs、MDSC、Tregs、Th17、粘膜相关不变T（MAIT）、NKT和B细胞的影响及微生物对胆汁酸的修饰。目前的文献表明，固有和适应性免疫细胞中的胆汁酸或胆汁酸受体(如FXR或TGR5)的激活作用导致大多数细胞类型的炎症普遍下调。然而，胆汁酸的微生物修饰和通过上皮细胞的信号传导导致胆汁酸靶向性激活NKT细胞并增强了抗肿瘤免疫性。因此，BA的组成可能通过对免疫微环境的重新编程而影响癌症等疾病。有趣的是，微生物失调和包括细菌和真菌在内的特定微生物与几种癌症相关，特别是乳腺癌的肿瘤亚型、分期或种族。此外，某些微生物已被证明在小鼠抗肿瘤治疗中影响对免疫检查点阻断的相应，并与人类的治疗反应相关。基于这些和其他相关的研究，由微生物组组成和微生物修饰的代谢物引起的免疫扰动有可能成为治疗的目标。人们对“bugs as drugs”的兴趣日益浓厚。发现由微生物代谢驱动的新途径可用于癌症治疗，包括免疫检查点阻断、肥胖、代谢综合征以及自身免疫性疾病的临床疗效，将有助于了解个性化治疗的风险和影响，提高治疗效果。

结论与展望

免疫代谢领域已经成为免疫和代谢病研究的一个重要领域。对系统和细胞代谢以及特定细胞群代谢程序多样性的关注，增强了我们对基础生物学和代谢功能障碍的理解，并为基于抗炎和抗肿瘤免疫的治疗找到新的靶点。但许多重要的问题仍然存在，特别是在人类与临床前模型、性别或种族之间的共性或差异方面。细胞间串扰、病毒病灶、营养竞争和缺氧程度等变化以及组织位置对免疫细胞内代谢至关重要，未来的研究必须结合微环境对免疫细胞代谢的影响。找到了解特定组织部位代谢程序多样性的新方法将为免疫调节开辟新途径。虽然标准的治疗（如甲氨蝶呤），显示了靶向代谢途径的潜力，但更好地了解细胞和组织生物学肯定会发现更好的的靶点（特异性更高和毒性更低），免疫代谢正在快速发展。