PNAS| 中科院病毒所王延轶教授等揭示FAM64A正向调控STAT3活性促进Th17分化和肠炎相关性癌变

推荐：江舜尧

编译：莫沉

编辑：马莉

中科院病毒研究所王延轶教授团队和广州市妇女儿童医疗中心夏慧敏教授团队于2019年4月11日在《PNAS》上发表题目为《FAM64A positively regulates STAT3 activity to promote Th17 differentiation and colitis-associated carcinogenesis》的文章。该研究首次发现FAM64A在炎症和肿瘤发生中的调节作用，其可以通过与细胞核中的STAT3相互作用，调控STAT3与靶基因启动子的结合，进而调控Th17的分化及其相关的结肠炎和炎症相关癌症。

摘要

转录因子STAT3在细胞增殖、存活和分化等许多生理过程中发挥着重要作用。 STAT3的活性受到精细的控制，其异常活化可导致包括自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病。然而，与STAT3活性调控相关的机制仍未见报道。该研究发现，FAM64A的过表达增强了IL-6诱导的STAT3活化和下游靶基因的表达，而FAM64A的缺失则具有相反的作用。FAM64A与细胞核中的STAT3相互作用，调控STAT3与靶基因启动子的结合。FAM64A缺陷显著影响Th17的分化，但不影响Th1或诱导的调节性T细胞(iTreg)。此外，FAM64A缺乏会减弱实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)和葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium, DSS)诱导的结肠炎，与Th17细胞分化减少和促炎细胞因子的产生有关。此外，FAM64A缺乏可抑制氧化偶氮甲烷 (azoxymethane, AOM)/ DSS诱导的小鼠炎症相关性肠癌(colitis-associated cancer, CAC)。上述结果表明FAM64A可以通过调节STAT3的转录活性来调控Th17的分化、结肠炎和炎症相关癌症。

文中主要图片说明

图1 | FAM64A正向调控STAT3活性

图2 | FAM64A调控STAT3与靶基因启动子的结合

图3 | FAM64A缺陷抑制Th17分化

图4 | FAM64A缺乏会减弱DSS诱导的结肠炎，并抑制结肠炎期间Th17的反应

图5 | FAM64A缺乏可抑制AOM/DSS诱导的炎症相关性结肠癌。

总结  

转录因子STAT3在包括Th细胞分化在内的多种生理过程中发挥着关键作用，其功能异常可导致严重的疾病，包括炎症性疾病和癌症。了解STAT3活性是如何被调控的，对于解释这类疾病的发病机制非常重要。在这项研究中，研究者发现了一种叫做FAM64A的蛋白，它通过调节STAT3的DNA binding活性来促进STAT3的活性。因此，FAM64A也可促进Th17的分化和结肠炎的进展及其相关肿瘤。本研究揭示了未见报道的FAM64A在炎症和肿瘤发生中的调节作用，并为炎症性疾病和肿瘤提供了一个潜在的治疗靶点。