2021 ASCO研究速递 | 索拉非尼 信迪利单抗治疗晚期HCC ，mPFS达8.2个月
近年来新兴的免疫检查点抑制剂让癌症的免疫治疗焕发了新的生命。在肝癌治疗领域，免疫治疗联合抗血管生成治疗被寄予厚望。抗血管生成治疗可以使血管正常化，有利于改善免疫治疗的疗效，因此，免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向药物联合应用，可以达到互补互助，提高疗效的作用。
解放军总医院第五医学中心陆荫英教授团队就索拉非尼联合免疫检查点抑制剂在肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性进行了探索，并在本届ASCO年会中报告了研究结果。本报特邀陆荫英教授就研究结果深入解读，启发临床实践。
主任医师、博士生导师、教授
解放军总医院第五医学中心/肝病科副主任兼肝脏肿瘤科主任
北京大学医学部特聘教授
清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员
亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委
中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委
北京市健康促进会/肝胆胰肿瘤分会副主委
欧美同学会/医师协会青委会秘书长
“一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席
国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员
科技部“重大专项”评审专家
国家自然基金面上项目评审专家
享受“军队优秀专业人才岗位津贴”（二类）
首都“百佳青年医生”
陆荫英教授及其团队开展的是一项索拉非尼或仑伐替尼联合信迪利单抗在晚期HCC患者中的疗效和安全性的回顾性研究。
研究纳入了解放军总医院第五医学中心于2019年3月至2020年12月期间收治的45例晚期/转移性HCC患者。其中29例接受索拉非尼+信迪利单抗治疗；16例接受仑伐替尼+信迪利单抗治疗。两组患者除肝外转移（62.1％ vs 25.0％，P＝0.029）外，年龄、性别、体重、ECOG 评分、Child-Pugh分级、BCLC分期以及先前治疗方案的比例均无显著差异。两组患者的平均暴露周期分别为（7.2±6.7）个月和（7.1±4.7）个月（P=0.584）。
初步分析结果显示，索拉非尼+信迪利单抗组与仑伐替尼+信迪利单抗组的中位无进展生存期（mPFS）分别为8.2个月和5.2个月；3个月无进展生存（PFS）率分别为75.8%和68.8%；6个月PFS率分别为54.9%和42.9%；客观缓解率（ORR）分别为24.1%和6.3%；疾病控制率（DCR）分别82.8%和75%；中位至治疗失败的时间（mTTF）分别为8.2个月和4.6个月（见下图）。在安全性方面，两组任何等级和3~4级不良事件的发生率均无显著差异；索拉非尼+信迪利单抗组和仑伐替尼+信迪利单抗组最常见的3~4级不良事件分别为手足综合征（17.2％，5/29）和肺部感染（12.5％，2/16）；索拉非尼+信迪利单抗组1例患者因免疫性肝炎中断治疗；仑伐替尼+信迪利单抗组2例患者因肺部感染中断治疗；无不良事件所致的死亡发生。
图 陆荫英教授团队研究结果
基于治疗的有效性、安全性、经济性、适宜性、可及性和创新性六个方面的考量，目前索拉非尼是我国应用比较广泛的晚期肝癌一线治疗药物，自从进入医保以后，大部分患者在治疗选择上会首选索拉非尼。但是在近几年的研究中发现，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点抑制剂的联合治疗，可以获得更好的临床获益。由于索拉非尼单药具有较好的临床疗效，同时也是多靶点的TKI，我们期待索拉非尼与免疫检查点抑制剂联合应用的临床疗效。与此同时，考虑到中国患者的经济负担情况以及药物的安全性和可及性，选择国内的免疫检查点抑制剂，降低患者治疗费用，在保证安全性的前提下，获得比现在单用索拉非尼或单用免疫检查点抑制剂更好的疗效。在这样的背景下，我们开展了这项临床研究。
研究最终入组了45例晚期/转移性肝细胞癌患者，其中索拉非尼+信迪利单抗组29例，仑伐替尼+信迪利单抗组16例。在我国，大部分肝癌患者，尤其是晚期患者，受经济条件限制，索拉非尼联合治疗的患者比仑伐替尼多，因为仑伐替尼在研究开展的时候是自费药物。在真实世界情况下，匹配患者基线，调整混杂因素后入组，两组患者平均暴露周期均为7个月左右。我们得到的临床研究初步结果是，索拉非尼联合信迪利单抗组，ORR达到了24.1%，仑伐替尼联合信迪利单抗组的ORR只有6.3%。
这个结果是出乎我们意料的，因为我们的样本量不够，两组之间没有统计学差异。但是也让我们看到，仑伐替尼搭配帕博利珠单抗的经典“可乐组合”，在更换其他免疫检查点抑制剂后疗效受到一定程度的影响。而让我们惊喜的是，索拉非尼联合信迪利单抗组，得到了很好的临床疗效。其中有1例患者获得了完全缓解，这让我们非常震惊。
与此同时，索拉非尼联合信迪利单抗组和仑伐替尼联合信迪利单抗组的mPFS分别为8.2个月和5.2个月。这样的区别虽然没有达到具有显著统计学意义，但我们认为，索拉非尼组良好的结果与索拉非尼长时间治疗的安全性及对门静脉高压的缓解机制有关。在临床中观察到一部分患者经索拉非尼治疗后，出现腹水的消退和门静脉压力的减低。在未来我们要进一步扩大临床研究的样本量，争取能得到更高级别的证据，指导临床下一步的治疗选择。
索拉非尼作为多靶点抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂，2008年其肝癌适应证在我国获批上市，开启了肝癌靶向治疗的新篇章，填补了肝癌系统治疗领域的空白。在此后的十年里，索拉非尼作为肝癌一线系统治疗的首选，地位不可撼动。近年来，多种靶向药物、免疫检查点抑制剂的不断涌现，为肝癌患者提供了更多选择。而随着对肿瘤免疫微环境的深入探索，TKI联合免疫治疗已成为新的趋势。在这样的情况下，基于药物有效性、安全性、经济性、适宜性、可及性和创新性六个方面综合考量的治疗方案，才是适合中国患者，且可广泛推行的解决方案。索拉非尼的疗效和安全性已在多年的临床实践中得到验证，且已纳入医保报销范围，在我国肝癌系统治疗阶段广泛应用。其与免疫检查点抑制剂在联合应用中获得良好的疗效，为中国肝癌患者的治疗开辟了新的道路。