又见短链脂肪酸的另一面：促进前列腺癌生长？| 热心肠日报
今天是第1853期日报。
肠道菌群产生的SCFA促前列腺癌生长？
Cancer Research[IF:9.727]
① 在高脂饮食喂养的前列腺癌小鼠模型中，抗生素可抑制的肿瘤生长，并改变肠道菌群组成；② 抗生素可降低前列腺癌细胞产生的局部IGF-1水平，并降低肝脏产生的全身IGF-1水平；③ IGF-1可通过作用于IGF-1R，以激活下游的MAPK及PI3K等信号通路，从而直接促进前列腺癌细胞的增殖；④ 抗生素可减少肠道菌群产生的短链脂肪酸，而补充短链脂肪酸可通过增加IGF-1水平以促进前列腺癌生长；⑤ 肥胖前列腺癌患者的前列腺癌中的IGF-1表达高于非肥胖患者。
Gut microbiota-derived short-chain fatty acids promote prostate cancer growth via IGF-1 signaling
05-26, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-4090
【主编评语】Cancer Research上发表的一项最新研究，利用前列腺特异性敲除PTEN小鼠作为前列腺癌模型，发现肠道菌群产生的短链脂肪酸可通过上调IGF-1的表达，以促进前列腺癌细胞增殖；而抗生素处理可改变肠道菌群组成，减少脂肪酸产生，以下调前列腺及循环中的IGF-1水平，从而抑制前列腺癌生长。另外，在肥胖前列腺癌患者的前列腺中，可观察到IGF-1的表达增加。（@aluba）
浙江中医药大学：灵芝多糖或可抑制结肠炎症和肿瘤发生
Carbohydrate Polymers[IF:7.182]
① 从灵芝孢子粉中提取水溶性多糖（GLP）可缓解AOM/DSS诱导的结肠炎和肿瘤发生；② GLP改善AOM/DSS诱导的微生物群失调，增加短链脂肪酸产生，通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号减轻内毒素血症；③ GLP增加杯状细胞数量、粘液分泌和紧密连接蛋白表达，改善肠道屏障功能，同时抑制巨噬细胞浸润，下调IL-1β, iNOS和COX-2的表达；④ 巨噬细胞RAW264.7、肠道HT-29和NCM460细胞中，GLP抑制LPS诱导的炎症标记物和MAPK活化。
Ganoderma lucidum polysaccharide modulates gut microbiota and immune cell function to inhibit inflammation and tumorigenesis in colon
05-20, doi: 10.1016/j.carbpol.2021.118231
【主编评语】来自浙江中医药大学的王兴亚团队在Carbohydrate Polymers发表文章，证明了从灵芝孢子粉中提取水溶性多糖（GLP）可缓解AOM/DSS诱导的结肠炎，抑制肿瘤发生，同时调节肠道菌群。提示GLP是一种具有前景的治疗结直肠癌的益生元。（@爱的抉择）
LGG能增强小鼠的抗肿瘤免疫反应
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]
① 正常小鼠灌胃LGG两周后，小鼠小肠CD8T和CD4T细胞数量扩增，小鼠结肠CD8T细胞特异性反应升高；② 体外细胞实验揭示，CD8T细胞的诱导，依赖于Toll样受体-2介导的树突状细胞的激活；③ 基因癌症模型小鼠和DSS-AOM诱导的结肠癌模型小鼠灌胃LGG后，CD8T细胞数量增加，肿瘤被显著抑制；④ LGG可通过CD8T细胞依赖的方式降低模型小鼠肿瘤负荷，提示LGG具有增强结直肠癌患者抗肿瘤免疫反应的潜能。
Lactobacillus rhamnosus GG orchestrates an anti-tumor immune response
06-07, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.06.001
【主编评语】调节微生物组诱导CD8 T细胞向肿瘤浸润以抑制肿瘤的免疫疗法仍有待深入探索。同时，微生物群在肠道黏膜免疫细胞内触发的细胞和分子信号级联也尚不清楚。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology发表的文章，研究了益生菌鼠李糖乳杆菌(LGG)对CD8T细胞反应的调节作用和相关机制，及对小鼠结肠肿瘤的抑制作用。结果表明，LGG或可通过CD8T细胞依赖的方式抑制肿瘤细胞。（@nana）
国内团队：外泌体如何促进肠癌肝转移？
Hepatology[IF:14.679]
① 原发性结直肠癌（CRC）病变中的低氧微环境促进miR-135a-5p外泌体释放，选择性地在肝脏中启动有利的转移前生态位形成；② 从机制上讲，库普弗细胞可从血液循环中吞噬含有miR-135a-5p高表达的外泌体进入肝脏；③ 外泌体miR-135a-5p启动LATS2-YAP-MMP7轴以促进CRC肝转移发生，CD30-TRAF2-p65 介导的免疫抑制信号也促成这一过程；④ miR-135a-5p或可用于预测CRC患者的预后，并可作为预防CRC肝转移的潜在靶点。
Hypoxia-inducible exosomes facilitate liver-tropic pre-metastatic niche in colorectal cancer
06-10, doi: 10.1002/hep.32009
【主编评语】15%-25%的结直肠癌（CRC）患者在最初诊断时出现肝转移，然而，肝转移的确切机制尚不清楚。来自东南大学的陈瑞和来自南京医科大学第一附属医院的王学浩研究团队近日在Hepatology发表最新研究，揭示了低氧诱导的外泌体miR-135a-5p通过转移前生态位与CRC肝转移的发展、临床严重程度和预后相关。miR-135a-5p可能是阻止CRC肝转移的一个潜在靶点。（@Lexi）
中山大学：ctDNA用于肠癌肝转移切除术+辅助化疗的预后预测
Theranostics[IF:8.579]
① 纳入91名CRLM患者，基线ctDNA中更高的变异等位基因频率（VAF）与更高的肿瘤负荷相关；② 术前化疗期间的ctDNA减少与更好的肿瘤应答相关；③ 术后或辅助化疗后可检测到ctDNA与更短的无复发生存期相关，辅助化疗后的ctDNA状态相比于术后可更好地预测无复发生存期；④ 术后可检测到及未检测到ctDNA的患者的复发率分别为79.4%及41.7%，辅助化疗后的比例分别为77.3%及40.7%；⑤ 辅助化疗期间，ctDNA的VAF降低者及升高者的复发率分别为63.6%及92.3%。
Dynamic monitoring of circulating tumor DNA to predict prognosis and efficacy of adjuvant chemotherapy after resection of colorectal liver metastases
05-12, doi: 10.7150/thno.59644
【主编评语】中山大学的徐瑞华团队、李宇红团队等在Theranostics上发表的一项最新研究，在91名接受结直肠癌肝转移切除术（CRLM）+辅助化疗的患者中发现，术后及辅助化疗后可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）与较差的预后（更短的无复发生存期）相关，其中辅助化疗后的ctDNA状态可更好地预测患者的预后。（@aluba）
Nature子刊：BRAF突变+TGFβ受体信号缺失→右侧结肠肿瘤
Nature Communications[IF:12.121]
① BRAF-V600E和TGFβ受体缺失协同驱动右侧结肠肿瘤的发生；② 该肿瘤具有胎儿样祖细胞表型（Ly6a/Sca1+），且缺乏Lgr5的表达及其相关的肠干细胞特征，与人类BRAF突变体、右侧CRC的特征一致；③ 微生物引起的炎症促进该肿瘤的发生和发展，与右半结肠富含微生物的偏好和对抗生素的敏感性相一致；④ MAPK通路激活突变通过ERK-YAP来驱动胎儿样转录特征，但该转录程序也可由炎症不依赖于MAPK启动；⑤ 上皮TGFβ受体信号抑制胚胎样祖细胞的致瘤潜能。
Oncogenic BRAF, unrestrained by TGFβ-receptor signalling, drives right-sided colonic tumorigenesis
06-08, doi: 10.1038/s41467-021-23717-5
【主编评语】右侧（近端）结直肠癌（CRC）的预后较差，具有明显的突变特征——癌基因BRAF突变、错配修复和TGFβ信号的异常。Nature Communications近期发表文章，发现BRAF-V600E突变单独并不能引起右侧结肠肿瘤的产生，但同时在上皮细胞中缺失TGFβ受体信号则能驱动右侧结肠肿瘤的产生，且该肿瘤与人类BRAF突变、右侧CRC具有类似的胎儿样祖细胞特征。同时说明，上皮细胞中TGFβ受体信号具有抑制胚胎样祖细胞致瘤潜能的功能。（@爱的抉择）
Cell子刊：幽门螺杆菌感染引发胃癌的新机制
Cell Host and Microbe[IF:15.923]
① CagA与PAR1b的互作可通过抑制PAR1b介导的BRCA1磷酸化，以抑制BRCA1的核转位；② 核内BRCA的缺失（BRCAness）可促进DNA双链断链（DSB），同时抑制无差错的同源重组介导的DNA修复；③ CagA与PAR1b的互作还可激活Hippo信号，使DNA损伤细胞避免发生凋亡，且有足够的时间通过易错机制修复DSB；④ DSB激活的p53-p21 Cip1轴可抑制表达CagA的细胞的增殖，敲除p53可逆转；⑤ 在TP53突变细胞中，CagA的周期性表达可驱动与致癌性转化相关的体细胞突变。
Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis
05-13, doi: 10.1016/j.chom.2021.04.006
【主编评语】幽门螺杆菌可通过其表达的CagA促进胃癌发展。CagA在进入胃上皮细胞后，可激活致癌性磷酸酶SHP2，并抑制极性调节激酶PAR1b。Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究，发现CagA与PAR1b的互作可抑制BRCA1的核转位，导致核内的BRCA缺失，进而诱导基因组不稳定性。在p53功能缺失的情况下，CagA可促进致癌性转化相关的体细胞突变。（@aluba）
Lancet：晚期胃癌一线治疗新方案——O药+化疗
Lancet[IF:60.392]
① 1581名未经治疗且不可手术的HER2阴性胃腺癌、胃食管连接部腺癌及食管腺癌患者随机分为2组，789名接受化疗+纳武单抗治疗，792名接受单独化疗；② 相比于单独化疗，纳武单抗+化疗可显著延长患者的总生存期及无进展生存期（13.8个月 vs. 11.6个月；7.7个月 vs. 6.9个月）；③ 在PD-L1联合阳性评分≥5或≥1的患者中，纳武单抗+化疗也均可显著延长患者的总生存期及无进展生存期；④ 最常见的治疗相关不良事件包括恶心、腹泻及周围神经病变。
First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial
06-05, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2
【主编评语】来自Lancet上发表的一项3期临床试验结果，在1581名不可手术且未接受过任何治疗的进展期胃腺癌、胃食管连接部腺癌及食管腺癌患者中，相比于单独化疗，纳武单抗+化疗可显著延长患者的总生存期及无进展生存期。（@aluba）
Nature子刊：胰腺癌早期检测，分子手段大有前景（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]
① 胰腺癌筛查的目标病灶为高级别癌前病变和早期浸润性肿瘤；② 随着对癌前病变遗传学的不断了解，已开发出用于胰腺囊肿分类和高级别异型增生、早期胰腺癌探测的临床可用检测方法；③ KRAS和/或GNAS突变在黏液性囊肿如胰管内乳头状黏液性肿瘤中具有高度特异性，而其他基因（CDKN2A、TP53和SMAD4）突变几乎仅存在于进展期病变中；④ 运用非侵入性方法评估基因改变（如检测患者血液）有望为胰腺癌早期检测及癌前病变的鉴定提供新的思路。
Early detection of pancreatic cancer using DNA-based molecular approaches
06-07, doi: 10.1038/s41575-021-00470-0
【主编评语】由于胰腺癌预后差，且诊断通常处于晚期，因此胰腺癌诊断是一个迫切的临床问题。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的综述讨论并关注了胰腺癌前病变的病理和分子特征，还讨论了这些癌前病变中最普遍的基因改变，强调了与癌前病变的遗传异质性和多灶性肿瘤相关的最新发现。此外，还回顾了使用基于DNA的分子技术用于早期检测胰腺癌的具体方法、挑战和临床可用的检测方法。（@Lexi）
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