陈根：Tau蛋白病，有无减损之法？

文/陈根

微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein-tau，MAPT）是神经系统内神经元表达最高水平的蛋白质，对稳定神经元微管系统、调控神经细胞生长发育、以及神经传导功能等具有重要作用。可以说，tau蛋白是维持神经元生存和功能的必需物质。

然而，在病理条件下，tau蛋白可实施各种翻译后修饰，包括磷酸化、乙酰化、糖基化、甲基化、类泛素化、裂解、构象改变、寡聚化和聚集，在胞内形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）。这些机制则可以损坏神经元和胶质细胞，导致其功能障碍、以及神经细胞变性。

其中，Tau蛋白病就是一组神经变性病，特征为神经元或胶质细胞内病理性tau蛋白异常聚集、沉积；细胞内tau免疫反应性的异构体成分、形态学和解剖学分布具有明显异质性，所致临床认知和运动功能障碍表现既有相似和重叠、又具各自倾向特征。阿尔茨海默症（老年痴呆症）就是最具有代表的Tau蛋白病。

阿尔兹海默症最主要的特征有两种：第一种特征是细胞产生的细胞外异常沉积形成的老年斑（β-淀粉样蛋白堆积形成）。另一种特征则是老年痴呆患者脑内神经元纤维会形成缠绕，从而影响大脑功能。

虽然早在一个世纪以前，科学家们就发现了tau蛋白聚集体的存在，但是迄今为止，tau蛋白聚集体在细胞中的作用仍然未能得到完全澄清。

现在，来自美国科罗拉多大学博尔德分校的研究人员称，他们发现，tau蛋白聚集体不仅会在细胞内部吞噬核糖核酸（RNA），还会干扰一种名为RNA剪接的重要机制，从而影响细胞的蛋白质合成过程。

在这项研究中，研究人员从培养的细胞系和患有阿尔茨海默病类似症状的小鼠大脑中分离出tau蛋白聚集体，之后利用基因测序技术来确定内部包含的成分。并且首次证实，tau蛋白聚集体中含有RNA，而RNA又是与细胞正常合成蛋白质有关的关键性单链分子。

此外，研究人员还发现，tau蛋白会与被称为核斑点的细胞结构相互作用，隔离并置换其中的蛋白质，并破坏RNA剪接过程。纤维状聚合的tau蛋白不但破坏了核斑点，还从核斑点里抓取RNA和蛋白碎片，并送入tau蛋白聚集体里，一起进入细胞质。

这意味着，干扰mRNA的剪接的tau蛋白将会影响细胞合成蛋白质的正常功能。而在进一步的研究中，研究人员也证实了这种类型的剪接缺陷在tau蛋白病患者脑内普遍存在。

当然，神经变性病中，不同疾病可有相同或不同解剖区域受累；随疾病进展，受累解剖区域逐渐扩大；而临床表现主要由受累解剖区域决定，相关病理变化则起次要作用。复杂的神经机制也导致各疾病临床症状复杂多样，但这些递增的了解也将为学界提供更多的机制和研发路径，以更大限度为治疗疾病创造可能。