狼疮肾炎诊治新进展
系统性红斑狼疮（SLE）是累及全身多系统的自身免疫性疾病，40%~60%的SLE患者起病即有狼疮肾炎（LN），我国近半数SLE患者并发LN。LN是我国最常见的继发性免疫肾小球疾病，复发率高达33%~40%，是终末期肾脏疾病（ESKD）的常见病因之一，也是导致SLE患者死亡的重要原因。近些年，随着基础研究和临床研究的进展，LN 的诊治也取得进步。
1. 狼疮肾炎临床诊断与病理分型的更新
1.1 临床诊断更新
LN 的诊断目前仍需要先确诊 SLE。根据1997年美国风湿病学会（ACR）及2019年欧洲康风湿病联盟（EULAR）/ACR 诊断标准诊断SLE。根据2019年诊断标准，确切的ANA阳性，加上典型的 LN III型或IV型改变，即可诊断SLE，三大指南均强调LN需肾活检确诊以明确病理分型，而活检时机为尿蛋白定量＞0.5g/L 或无法用其他原因解释的肾小球滤过率（eGFR）降低。
1.2 病理分型更新
2018版采取了NIH评分标准，即活动指数（AI）最高24 分，慢性化指数（CI）最高12 分。AI 评分包括 6 项：毛细血管内细胞增多、中性粒细胞浸润和/或核碎裂、纤维素样坏死、内皮下沉积（包括透明血栓）、细胞性和/或细胞纤维性新月体与间质炎症细胞浸润。每种病变按4分位量化为 0~3 分，纤维素样坏死与细胞性和/或细胞纤维性新月体，评分乘以2，AI总分24。CI评分包括4项：肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和肾间质纤维化，每项各占0~3分，总分12分。
同时，2018 版LN 病理分型给出肾小球特征性改变的直观描述：I 型免疫复合物（IC）主要沉积在系膜区；II型IC沉积在系膜区，单个系膜区系膜细胞≥4 个；III/IV 型IC沉积在内皮下与系膜区，进一步区分毛细血管管腔内白细胞增多与不增多；III/IV + V 型IC 同时大量沉积在内皮下、系膜区与上皮下；V型IC沉积在上皮下，与特发性膜性肾病相比，也有少量IC沉积在系膜区。
1.3 特殊病理诊断
我国在ISN/RPS病理分型基础上提出“狼疮足细胞病”和“狼疮血栓性微血管病”（Lupus TMA）2个特殊病理诊断。狼疮足细胞病诊断标准为：满足SLE 诊断，临床表现符合肾病综合征，光镜下轻度系膜细胞增生，免疫荧光下血管袢无免疫沉积，足突融合≥70%，可伴系膜区电子致密物沉积而无内皮下或上皮侧电子致密物沉积。狼疮足细胞病可以出现在 LN 任一病理类型中，但最多见于II型LN。
SLE导致TMA引起的肾脏损伤称为狼疮TMA。当血清ACA、抗 β2GP1抗体、狼疮抗凝物、解聚蛋白样金属蛋白酶13（ADAMTS13）活性增高，病理表现为入球小动脉“微血栓”形成，或间质小动脉内皮呈“葱皮样”改变，可诊断狼疮TMA。TMA与LN并存时，患者肾脏损伤严重，且远期预后不佳。
2. 狼疮肾炎治疗的三大指南比较
LN是终身复发的自身免疫性疾病，对治疗反应的评估应贯穿整个疾病管理过程。
纳入指南的 5 种基础治疗药物：
① 羟氯喹如无禁忌需全程应用，我国和EULAR指南推荐剂量为5 mg/( kg·d) ;
② 如蛋白尿＞0.5g/d，三大指南都推荐肾素-血管紧张素受体抑制剂（RAASi），目标血压＜130/80 mmHg;
③ 我国和EULAR指南推荐维生素D3或钙剂的常规服用;
④ 如10年内心血管疾病风险（ASCVD）评分高，推荐给予他汀类药物;
⑤ 如存在抗磷脂抗体综合征（APS），推荐抗凝或抗板治疗。
3. 特殊型狼疮肾炎治疗的三大指南比较
3.1 妊娠 LN 的管理
目前三大指南对妊娠LN的管理有如下建议：
① 什么时候妊娠：LN完全缓解，停用致畸治疗药物 6 个月以上；
② 哪些药不能用：RAASi、霉酚酸酯（MMF）、来氟米特（LEF）、环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）与生物制剂；
③ 哪些药能用：激素、羟氯喹（HCQ）、硫唑嘌呤（AZA）、钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）、小剂量阿司匹林;
④ 终止妊娠时机：经药物治疗效果欠佳时，如出现脏器并发症如蛋白尿、肾功能不全等症状，或并发先兆子痫时考虑终止妊娠。
3.2 狼疮 TMA 的管理
针对狼疮TMA，目前推荐强化治疗，在RAASi和羟氯喹治疗基础上，采用激素冲击、环磷酰胺冲击、血浆置换（PE）、抗凝等。
① 改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议，PE用于血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、难治性APS；抗补体疗法用于恶性APS 、TTP、补体介导的TMA、移植肾TMA；存在APS，抗凝为必需。
② 中国指南建议，若肾功能进行性减退，需肾脏替代治疗；采用大剂量甲泼尼龙静脉冲击和免疫抑制治疗: 甲强龙0.5~0.75g/d，静脉冲击3d，如新月体＞50%，重复1次，累计3~4.5g；静脉环磷酰胺为首选诱导方案，后续换成霉酚酸酯或硫唑嘌呤；3个月不能脱离肾脏替代治疗（RRT），激素维持；应联合PE或双重血浆置换治疗；aPL阳性或伴有APS者应使用抗凝剂和羟氯喹。
③ EULAR指南建议，APS除使用羟氯喹外需联合抗板或抗凝治疗；RAASi可能会减慢疾病进展。
3.3 其他特殊型狼疮的管理
对于其他特殊类型LN，重复原有效方案，如无效，则应换方案，如多靶点治疗、利妥昔单抗（RTX）、静脉丙种球蛋白（IVIG）与PE。对于LN足细胞病，可根据病理采用激素单药诱导或激素联合免疫抑制剂，获得缓解后，继续激素联合免疫抑制剂维持。对于反复复发的患者，可联合CD20单克隆抗体RTX治疗。
临床上将LN 活动期且合并其他器官损伤定义为重型LN，如狼疮脑病、狼疮性心肌炎、狼疮性肠炎和狼疮危象等，严重者可能危及生命，在治疗上需要优先处理。如果单独的免疫抑制剂无效，需转为多靶点或RTX 治疗、干细胞疗法；多靶点无效时，则选择 RTX 治疗或干细胞疗法。
4. 新型生物制剂治疗狼疮肾炎的进展
2019 EULAR指南推荐贝利木单抗作为激素与免疫抑制剂的补充方案，证据级别2a/C。相关研究表明，在基础治疗上加用贝利木单抗，增加了综合反应的有效性与完全缓解率，并且降低了肾脏相关不良事件的发生与死亡率。还有其他新型靶向治疗药物尚在临床药物试验中，有望成为新的治疗方案。
原文链接：
[1]周华,张娅妮,覃嘉宁,栾军军.狼疮肾炎诊治新进展[J].实用药物与临床,2021,24(05):385-389.
作者：陈洁；审核：张建瑜