复盘REGONIVO：Regorafnib联合Nivolumab治疗晚期实体瘤

今天接着上次的话题，放下REGONIVO的结果：

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2522

首先这是一个研究者发起的临床研究，探索并确定regorafenib联合nivolumab治疗晚期胃癌或结直肠癌的剂量、安全性、耐受性和初步疗效。

研究背景：

1）包括Treg和TAM在内的免疫抑制细胞通常会引起anti-PD-1/-L1治疗的抵抗；

2）Regorafenib作为强效的抗血管生成和肿瘤激酶的抑制剂，在小鼠模型中观察到下调了TAM；

3）同样在动物模型发现Regorafenib联合anti-PD1疗效优于任何一个单药。

研究设计和目标：

1）Nivo按照固定的3 mg/kg QW给药，regorafnib按照传统3+3爬坡，按照用3周停1周爬了80mg QD、120mg QD和160mg QD三个剂量， 每个剂量3-6例患者，确定剂量后在扩张阶段入组36例胃癌和结直肠癌患者；

2）主要终点是：DLT、MTD、RD，次要终点：ORR、PFS、OS、DCR。

研究方法：

1）入组标准：组织学或细胞学确认的晚期或转移性实体瘤、对标准化疗难治或不可耐受的患者携带不可切除的复发性实体瘤、ECOG PS 0-1、有着基于RECIST v1.1标准的可评估或可测量病灶；

2）排除标准：先前接受过regorafnib及免疫检查点抑制剂治疗

研究结果

首先是患者基线，GC和CRC各占50%，除了淋巴结外，分别～60%和～40%左右患者有肝及肺部转移；几乎所有患者先前接受过抗血管治疗；胃癌患者中～1/4 HER2+；几乎所有患者都属于微卫星稳定型；基于CPS评估的PD-L1阳性和阴性分别～40%和60%。

Regorafenib 80mg和120mg组没有发现DLT，在160mg组报道3例，3级皮疹、蛋白尿和肠穿孔各1例，因此确认regorafenib的RD和MTD都是120mg；而在剂量扩张阶段由于3级皮肤毒性，regorafenib的剂量从120mg降低至80mg

治疗相关的不良事件：

≥3级的TRAE发生率 40%，在80mg和120mg组分别27%和44%，并且与regorafenib的剂量呈现相关性

持续治疗时间 6.1mo，仍有21例患者在接受治疗，其中多数在初次评估就确认缓解；

瀑布图分析显示：

1）整体ORR和DCR分别40%和88%，72%的患者的病灶相比基线缩小；

2）Regorafenib 80mg、120mg和160mg组的ORR分别45%、36%和33%；

3）分适应症看，整体CRC ORR 36%，其中MSS CRC 33%；胃癌 ORR 44%——获得缓解的全部是MSS型

中位PFS  6.3mo，其中CRC和GC中分别6.3和5.8mo

再来看几个具体病例：

1）45岁男性，HER2-的转移型胃癌，先前在接受S1+奥沙利铂、紫杉醇和ramucricumab后进展，基线MSS、PD-L1 CPS 1及EBV阴性，在接受6个疗程后，3处病灶明显缩小，获得PR

2）77岁男性，RAS野生型的直肠癌，在接受包含化疗、Bevacizumab、cetuximab在内一系列方案后进展，基线MSS、PD-L1 CPS 0，也是接受6个疗程后，2处病灶明显缩小，获得PR

分析了9例胃癌患者对治疗前后的活检样本，流式的结果显示治疗后获得PR的患者中CD45RA-FOXP3 high 的Treg比例相比基线下降；而在先前接受Nivolumab治疗后进展的MSS GC中CD45RA-FOXP3 high 的Treg占比急剧上升，但接受regorafenib+nivolumab治疗后获得缓解，CD45RA-FOXP3 high 的Treg比例也明显下降

并没有观察到缓解和PD-L1表达的相关性

总结下

  • Regorafenib 80mg剂量联合Nivolumab是优化的推荐用于后续研究的剂量：1）只有在160mg组发现DLT；2）剂量扩张阶段因为皮肤毒性，剂量从120mg调整至80mg；3）≥3级的TRAE在80mg和120mg组分别27%和44%

  • 初步观察到的抗肿瘤效应令人鼓舞：1）整体ORR 40%，GC和CRC分别44%和36%; 2) PFS 6.3mo

  • 进一步的biomarker分析正在进行中

顺便提下，先前Regorafenib获批CRC三线治疗的适应症中剂量是160mg，又一个抗血管联合免疫协同增效并降剂量减毒的例子啊

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