治疗肾性贫血的神器即将上市

肾性贫血的治疗是一个世界性难题。难就难在由于肾组织细胞的大量损害，残余肾单位自身无法生成足够的红细胞生成素（俗称 EPO）满足正常的生理需求，这就是为何肾功能损害的患者大多会合并贫血的主要原因。目前肾性贫血治疗的主要措施就是输血及补充外源性EPO。血源在我国极其奇缺无需在此赘述。外源性EPO不仅价格昂贵，而且需要定期注射，皮肉之苦不算，还必须同时补充铁元素以提供造血原料。外源性EPO最大的缺点是引起严重的高血压，透析通路堵塞以及心脑卒中等严重不良事件。所以说使用外源性EPO是一个费时、费力、费钱且痛苦的治疗历程，而广大肾性贫血患者也是为了升高一点点血色素，不得不长期忍受这种痛苦的治疗形式，这类人群还不在少数！我国的慢性肾脏病的患病人数1.5亿人（慢性肾脏病发病率10.8%），处于贫血状态的患者保守统计达数千万之多。

如今，肾性贫血的治疗正迎来新的曙光。医学研究已找到了调控EPO产生的关键因子---缺氧诱导因子（HIF）并掌握了其相关作用原理。研究证明，HIF在低氧状态下不仅可能诱导EPO产生，亦可诱导 EPO的受体促进铁的摄取及代谢，并降低铁调素的分泌，从一个综合的层面整体调控人体对低氧的反应。HIF是由a和b两个亚基构成的异源二聚体，其活性受HIF-脯氨酸羟化酶（HIF-PH）的调节。HIF-PH像个开关一样控制着HIF-a。在机体有氧状态下，PH处于活化状态（开关打开），可以快速降解HIF-a。当机体处于缺氧状态下时（开关关闭），由于PH转为非激活状态，HIF-a得此持续合成并参与调控机体对缺氧的反应，包括与促进红细胞增生的一系列反应（图1）。

图1.HIF-PH调控HIF模式图

研究显示，HIF-a在被激活后，除了增加内源性EPO，还增加EPO受体、增加肠道铁的吸收、增加铁的转运、增加铁从巨噬细胞系统释放等，从而有效地促进骨髓红细胞增生。所以，目前将抑制HIF-PH作为肾性贫血治疗的新靶点（图2）。

图2.抑制HIF-PH治疗肾性贫血作用模式图

值得喜庆的是国际首个用于治疗肾性贫血的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，已经通过大批量的临床试验成为全球首个在中国上市的1.1类新药。该药物的主要研发者林跃博士还是我的发小及中学、大学同学，据他向我透露，此药与传统化学药物不同，它不是一个简单化学抑制效应，而是在细胞核内通过影响HIF羟基化达到阻止HIF与转录协同活化因子结合的目的，其治疗作用如同模拟正常人在缺氧状态下所产生的一整套生理调节功能，所以治疗机制更加系统化和生理化（图3、图4）。

图3.HIF-PHI治疗肾性贫血的过程更加生理化

图4.HIF-PHI作用模式图

脯氨酸羟化酶抑制剂的最大优点是口服给药、因作用时间长无需每天服用，此药不引起体内 EPO 水平显著增高，故不会产生注射用EPO所带来的严重高血压、脑卒中及心血管事件等副作用。从现在的临床使用情况看，不仅它的血红蛋白应答率（起效率）超过80%，而且还可长时间维持血红蛋白水平的作用，故脯氨酸羟化酶抑制剂被认为是治疗肾性贫血的神器。使用此药时一般无需额外口服及静脉补充铁，这对众多肾病患者来讲也是一个非常重大的利好，铁剂不仅会引起过敏反应，长期使用还会引起铁潴留相关疾病。

所以，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)进入临床将是对肾性贫血的治疗理念产生革命性变化，这类药物是一个具有里程碑的、原创的、新理论所指导的、能带来临床新实践的药物，非常值得广大专业人员学习和探讨。

作者：俞雨生

编辑：小梁