10天内两项合作、总额超20亿美元！百济神州、吉利德接连抛出橄榄枝，这家细胞疗法公司有何独特技术？
Shoreline Biosciences是一家总部位于加利福尼亚州圣地亚哥的生物技术公司，正在运用智能技术开发同种异体现货型、标准化、iPSC衍生的NK和巨噬细胞靶向细胞免疫疗法 ，用于治疗癌症和其他严重疾病。
来源：Shoreline Biosciences官网
2021年6月9日，百济神州宣布与Shoreline达成合作协议，利用Shoreline的iPSC-NK细胞技术和百济神州针对不同恶性肿瘤的研究和临床开发能力，开发并商业化一系列基于NK的细胞疗法。
根据协议条款，Shoreline将从百济神州获得4500万美元的预付现金，并有资格根据某些开发、监管和商业里程碑的成就获得额外的研发资金、里程碑付款和特许权使用费。在这项多靶点合作中，两家公司达成共识，共同开发针对4个指定治疗靶点的细胞疗法，并有权在未来扩大合作。百济神州将牵头全球临床开发，Shoreline负责临床生产。百济神州拥有全球商业化权利，Shoreline有权保留2个靶点在美国和加拿大的商业化权利。在满足特定条件的情况下，百济神州有权在Shoreline下一轮股权融资时收购Shoreline部分股权。
6月17日，吉利德科学子公司Kite也与Shoreline宣布了一项战略合作，为一系列血液系统恶性肿瘤开发新的同种异体候选产品。合作将首先集中在CAR-NK靶点上，Kite可以选择扩大合作范围，包括iPSC CAR巨噬细胞项目中的一种未公开的靶标。
根据协议条款，Shoreline将获得预付款，并有资格获得总额超过23亿美元的额外付款，以及基于实现某些开发和商业里程碑的特许权使用费。该协议是在Kite对Shoreline近期战略融资的投资之后达成的。
10天内达成两项合作协议，总额达数十亿美元，受到百济神州与吉利德的双双青睐。Shoreline究竟有何特色？
Shoreline正在建立一条NK细胞和巨噬细胞疗法候选药物的管线，这些候选药物源于其在iPSC分化方法和疾病相关通路的基因重编程方面的专长。
Shoreline的核心细胞治疗平台能生产出优化的、功能齐全的免疫细胞同源群体。即通过对iPSC进行基因工程改造，生成一系列iPSC细胞系，它们可以在需要的时候扩增并且分化成为NK或者巨噬细胞，从而提供一致性非常强的细胞疗法。
举例来说，Shoreline通过克隆一个精选的具有新优化遗传特征的iPSC来源NK细胞，来扩增这种优越的NK细胞，可以产生“无限量”的同源活细胞治疗产品。这些细胞随后被冷冻保存，可在数小时内治疗大量患者。这种方法跳过了自体细胞疗法复杂而耗时的细胞收集、基因工程改造和回输过程，减少了时间与成本。
来源：Shoreline Biosciences官网
自然杀伤（NK）细胞是一种优越的免疫细胞。NK细胞具有识别和杀死肿瘤细胞的天然能力，同时能产生细胞因子来招募和激活免疫反应。他们有故障安全机制，可以防止杀死健康细胞，这使NK细胞有望成为细胞疗法的未来。然而，脐血、胎盘和外周血来源的NK细胞的质量取决于供体，是多变的。iPSC衍生的NK细胞为使用NK细胞疗法提供了一种更为稳健和可扩增的方法。
Shoreline已经开发出iPSC衍生的NK细胞，这些细胞经过基因改造，可在患者中发挥最佳性能，包括更大的活性、代谢适应性、抗耗竭和持久性（通过CISH敲除）。
工程化iPSC NK细胞（来源：Shoreline Biosciences官网）
为进一步增强iPSC衍生的NK细胞靶向和摧毁毒性细胞的能力，Shoreline开发了一系列专有的肿瘤靶向CAR，与iPSC衍生的CISH敲除NK细胞的新遗传特征协同作用。这些肿瘤靶向CAR通过抗原结合片段（scFv）直接与特定的肿瘤相关抗原结合，并通过优化的细胞内信号模块激活NK细胞。
来源：Shoreline Biosciences官网
此外，Shoreline的通用CAR平台能够实时将iPSC衍生的NK细胞重定向至患者体内的不同肿瘤抗原。有了这项技术，就可以一次靶向多个抗原，而无需用传统的方法“追逐”肿瘤进化。这种通用的可扩展应用程序可以为每位患者提供个性化的即用型治疗方案。
Shoreline也在开发用于肿瘤和非肿瘤适应症的iPSC衍生巨噬细胞。这些细胞被设计来清除恶性或受损的细胞，并调节免疫招募以恢复组织内稳态。
巨噬细胞是前哨的天然免疫细胞，能杀死肿瘤细胞，同时也能协调抗肿瘤免疫反应。然而，巨噬细胞在肿瘤生物学中的作用并不是单面的，肿瘤相关的巨噬细胞是肿瘤微环境中阻止免疫清除的主要成分。
Shoreline的iPSC衍生的“M1”巨噬细胞经过基因改造，具有最佳的抗肿瘤功能。这些细胞能调节肿瘤微环境，使之成为“炎症”模式，并动员额外的免疫效应细胞来驱动肿瘤清除。iPSC衍生的“M2”巨噬细胞则可用于再生疗法、纤维化和炎症性疾病。
Kite负责企业发展和战略的副总裁Mert Aktar说：“我们对Shoreline的下一代同种异体细胞疗法开发方法的潜力，以及合作如何能够加速对不同白血病和淋巴瘤的研究感到兴奋。”
百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官John V. Oyler则表示：“我们期待着与Shoreline合作，将百济神州的蛋白工程技术与Shoreline的标准化NK细胞疗法技术相结合。希望这种结合加上百济神州对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的临床开发专业知识，将为更多有需要的患者带来细胞疗法。”
参考资料：
1# Shoreline Biosciences and BeiGene Announce Strategic Worldwide Collaboration to Develop and Commercialize Genetically Modified Natural Killer (NK) Cell Therapies（来源：Shoreline Biosciences官网）
2# KITE AND SHORELINE BIOSCIENCES ENTER INTO STRATEGIC PARTNERSHIP TO DEVELOP NOVEL ALLOGENEIC CELL THERAPIES（来源：Shoreline Biosciences官网）
3# https://shorelinebio.com/
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