核素偶联药物（RDC）：黑色大幕，悄然开启
肿瘤免疫疗法是利用人体免疫系统来对抗肿瘤的一种治疗思路，产业界在近年成功开发了PD-1、CAR-T等划时代的治疗药物。偶联药物则是将精准靶向和强力杀伤两种治疗需求整合在一起而设计开发的一种药物形态，这种理念从源头上讲并不算特别新颖，但是偶联药物的开发在近两年一片火热也是不争的事实。这背后既有FDA批准数款ADC新药和制药巨头大举杀入该领域催发的投资热情，也有科学技术进步将创意变成现实的创新驱动。
在偶联药物领域，除了众所周知的抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADCs）之外，大家对于小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）或许也不陌生，另外也可能会对各种新兴的眼花缭乱的偶联技术概念有所耳闻，比如多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC），让人不得不感慨“万物皆可偶联”。今天，我们主要介绍另外一种药物偶联形式——放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）。
大家对于RDC这个概念可能不太熟悉，但说到医学影像、放射疗法、氯化镭等，可能就熟悉很多，RDC药物其实就是这些诊疗手段或者治疗形式的另外一种创新展现形式。RDC虽然不似ADC药物那样火热，但其实已经有不少新药开发成功案例，尤其是近几年被FDA批准的RDC药物呈现逐渐增多的趋势，暗示着RDC赛道的药物开发可能正在升温。其中，(177镥)镥氧奥曲肽是FDA批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物，2020年销售额达到4.45亿美元。最新获得FDA批准的RDC药物是加利福尼亚大学开发的68 Ga PSMA-11，这是第一个用于前列腺癌PSMA阳性病灶PET成像的药物，适用于疑似前列腺癌转移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌复发的患者。
FDA近5年批准的RDC药物
何为RDC药物？
广义上来说，RDC药物从偶联药物的形式上也可以划分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物。
RDC作为一种创新的药物形式，既与ADC和SMDC有许多相似之处，也有截然不同的差异，一定程度上更像是ADC和SMDC的集成者。在药物结构上，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和细胞毒/成像因子（放射性同位素， radioisotope）构成，这也是RDC和ADC与SMDC的相似之处。RDC与ADC和SMDC的最大差异是药物载荷，RDC不再是小分子，而是放射性核素；使用不同的医用核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素兼备两种能力。
由于放射性同位素的小尺寸（仅一个原子）导致放射性同位素的低稳定性和不可控性。因此，期望将放射性同位素缀合并固定到较大的功能实体，例如抗体，实现更好地控制。放射性标记的抗体（抗体-放射性同位素探针）能够识别特定抗原并与之相互作用，以提供针对性的成像或对人体肿瘤细胞的特定损害。同时，对于实体瘤，使用小尺寸抗体（例如单结构域抗体或scFv）偶联的放射性同位素探针，由于其小尺寸和良好的组织穿透能力，具有更高的优势，可更清晰的显示肿瘤并监测进展。
因此，众多生物制药公司开始开发单克隆抗体作为放射性核素的运载工具，用于各种癌症的成像和治疗。癌症患者首先接受能够对肿瘤体积成像的放射性核素抗体，通过使用单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）和/或正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）等形式，获得一种或多种肿瘤组合图像，这些技术也可以扩展到结合了PET（或SPECT）和计算机断层扫描（computed tomography，CT）的混合成像系统，形成由伽马射线和X射线（PET/CT）绘制的两个图像，从而实现更高的诊断效率和准确性。
概括而言，治疗性RDC是运用抗体或小分子（包括多肽）的靶向作用来实现精确放疗的目的，对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。诊断性RDC携带放射性核素，可以实现影像学功能，用于肿瘤的扫描、成像和诊断，满足集核素治疗诊疗于一体的临床需求，近年来对用于PET诊断药物的研制愈发火热。
鉴于抗体偶联药物（ADC）相较于小分子偶联药物（SMDC）有更成熟的技术理论基础，而且ADC和核素抗体偶联药物（RAC）也都有成功的上市药物，因此本文主要通过对比ADC和RAC的异同来介绍放射性核素偶联药物（RDC）。如无特殊说明，下文所指的RDC药物泛指核素抗体偶联药物（RAC）。
RDC药物的组成
1. 靶向配体（Targeting ligand）
无论在ADC还是在RDC偶联药物中，靶向配体都是起到精准定位的作用，引导细胞毒或放射性核素到达靶标。因此，在抗体的选择和使用上，不妨参考ADC药物的优势和要求。
RDC药物的开发过程中，同样也面临着与ADC药物相同的发展路径和问题。早期的临床研究中，RDC药物未能对癌症治疗产生显著影响，主要也是与单克隆抗体的鼠源性相关[1]，通过使用嵌合、人源化或完全人源的单克隆抗体，已经规避了利用鼠源抗体的局限性。由此，2003年，RDC药物也随着抗体药物和ADC药物的发展，在癌症治疗领域获得了突破性进展，FDA先后批准碘[131I]托西莫单抗、替伊莫单抗上市。
2. Linker & chelator
RDC药物由于载荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在Linker的选择上与ADC和SMDC药物有所不同。虽然，RDC药物的抗体和放射性核素之间由Linker和螯合放射性核素基团（chelator）两部分组成，但是，毕竟是作为将抗体和放射性核素连接在一起的基团，不妨作为整体来考虑。
在螯合物通过Linker与抗体链接的手段上，可以采用常规的反应性官能团共价结合的形式。N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是这种策略最常用的反应性亲电子基团，可在碱性条件下（pH 7.2-9）与抗体上赖氨酸的ε-氨基反应。这种条件下，含NHS或SCN的螯合剂可轻松与抗体偶联形成强共价键。螯合剂附着后，通过络合过程进行放射性标记。但是，如果使用NHS或SCN进行化学偶联反应，可能会导致缺乏位点的特异性和剂量控制，类似于ADC中的随机偶联和不精准DAR。
自发的螯合剂-抗体结合可降低对靶受体的亲和力，不易形成最佳的药代动力学特性。因此，迫切需要开发更理想的化学选择方法将螯合剂与抗体结合。
通常，将放射性元素螯合至抗体需要借助螯合剂（Chelator）。131I、123I等非金属元素的核素可通过共价键结合到单克隆抗体的酪氨酸残基或小分子上，金属核素则需要通过以DOTA、DTPA为代表的大环和酸性分子螯合剂偶联。
参考文献[3]
3. 有效载荷/成像因子
RDC药物作为一种肿瘤放射免疫治疗（RIT），药物最佳的放射性核素选择取决于具体的应用场景。
放射性同位素（也称放射性核素）是具有过多能量的原子，原子核能自发地发射出粒子或射线，释放出一定的能量，同时质子数或中子数发生变化，并转变成另一种元素的原子核。元素的这种特性叫放射性，这样的过程叫放射性衰变，衰变主要包括α衰变、β衰变、电子俘获和同质异能γ跃迁。衰变是一个随机过程在单个原子水平上发生，并且无法预测一个特定的原子。放射性同位素可以天然存在，也可以人工制备。尽管低水平的自然暴露于放射性同位素是无害的，但长期的暴露于较高水平的放射性同位素对包括人类在内的活生物体均有害。
因此，考虑到放射性核素的物理性质和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和肿瘤治疗目的，大多数放射免疫疗法临床开发计划都涉及使用β衰变放射性核素。另一方面，各种研究表明，用于靶向治疗的理想放射性核素必须具有以下基本特征[1]：
放射性核素发出的能量应低于40 keV；
光子与电子的发射比不应超过2 units；
放射性核素的理想半衰期应在30 min~10 days；
为了产生“医学”放射性核素，子代放射性核素必须稳定且半衰期大于60 days。
RDC作用机制
在作用机制上，虽然RDC与ADC和SMDC携带的“载荷”不同，但RDC与ADC药物常用微管毒素（MMAE、MMAF、DM1 DM4）和DNA损伤毒素载荷所达到的目的类似，都是造成细胞损伤累积干扰细胞周期正常运转。众所周知，放射性射线所产生的能量可破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。
基于对放射疗法的认知，可以预见，RDC药物也将与多种抗肿瘤机制药物，如PD-1、CDK4/6、PARP等，可能存在机制协同的抗肿瘤作用。
全球RDC药物管线分析
虽然成功上市的RDC药物没有ADC多，市场销售业绩也没有ADC药物的辉煌，但是已经有新药成功开发上市，这相较于小分子偶联药物（SMDC）而言无疑已经算是成功典范；此外，RDC药物的靶点多样性虽然不能与ADC比肩，但是较SMDC已然丰富很多。因此，RDC药物还是有比较好的竞争力和潜力。
全球获批的放射性核素偶联药物极少，而且处于临床研究的项目也较为稀缺。从靶点上看，RDC药物以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的项目最多，在ADC药物中较受欢迎的Her2靶标，RDC药物也有涉及。在适应症上，RDC药物与ADC药物相同，也是主要集中在肿瘤领域。不过，RDC药物在诊断（成像）领域上市的药物更多，体现了与ADC和SMDC的差异，也正说明了RDC药物的双重功能。
RDC药物的商业价值得到制药巨头的认可。2017年诺华以39亿美金收购 Advanced Accelerator Applications获得其放射性偶联药物 Lutathera（177Lu与长效增长素抑制激素类似物octreotate的偶联物），用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这款药物在2020年为诺华带超过4.45亿美元的收入；诺华在2018年10月又以21亿美元收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。
诺华在2018年10月又以21亿美元收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。3月23日诺华公布Ⅲ期试验VISION（NCT03511664）研究结果，在治疗PSMA+转移性去势抵抗前列腺癌患者中，177Lu-PSMA-617 vs. BSC（最佳标准护理）显著改善了总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS），达到主要终点，预计于今年向FDA和EU递交其上市申请。
另一制药巨头拜耳也对RDC药物进行了布局。在其公开的管线中，肿瘤临床早期的在研产品共计11款（不含上市药物的新适应症研究），RDC药物便占据了4席，足见拜耳对RDC药物的重视。拜耳RDC药物的靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，适应症也涵盖了血液瘤和实体瘤。
由于RDC药物尚未得到广泛关注，加上技术难度和政策壁垒，国内布局企业十分少见。远大医药在2020年11月与澳大利亚RDC药物研发公司Telix签订合作协议，一举获得多款具备First in Class潜力的肿瘤诊断（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）和治疗（TLX591、TLX250、TLX101）的全球创新型RDC产品在大中华区（包括香港、澳门、台湾）的独家商业化权益，是国内布局治疗+诊断性RDC药物最多的企业。其中，TLX250-CDx还被FDA授予了突破性疗法资格，已经向FDA和澳大利亚治疗商品管理局（TGA）提交上市申请，并获得TGA优先审评。
在放射性药物布局方面，除了RDC药物，远大医药之前还曾于2018年收购澳大利亚SirtexMedical公司，获得了全球唯一一款被FDA正式批准的放射性微球产品钇[90Y]树脂微球，相当于借此获得了一个核放射科学治疗性产品研发和市场化销售的国际性平台，这也是其继续投资布局RDC药物的基础。远大医药已于 2020年11月26日在中国提交了钇[90Y]树脂微球的上市申请。
小结
相较于热门靶标渐显拥挤的ADC药物，RDC药物为我们提供了另外一种形式。RDC药物的治疗潜力仍然有待挖掘，其在机制药物上可以与多种抗肿瘤药物协同，如小分子细胞周期抑制剂（CDK4/6、PARP、Wee1），因此也存在联合治疗增效的可能。随着国际制药巨头的加入和产品布局，RDC药物有望成为新的高速发展赛道。