AACR21 Day1 poster：渚清沙白鸟飞回

Blueprint Medicines的945和701这两个4代TKI，701主要对双突变，945对双突变和三突变

https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-701-Lung-Cancer-Poster.pdf

https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-945-Lung-Cancer-Poster.pdf

  • BLU-701 is a highly selective and potent investigational inhibitor of double-mutant EGFR, harboring the ex19del or L858R activating mutations and the C797S resistance mutation

  • BLU-945 is a selective and potent investigational inhibitor of double-mutant or triple-mutant EGFR (T790M or ex19del/T790M/C797S) and demonstrated robust anti-tumor activity in preclinical models

两者单药抑制谱有些差异，701对T790M和三突变没有抑制，945对ex19del没有抑制，对三代耐药的C797S双突变效果一般，但是没有什么是联合解决不了的

先看701，对野生型有很好的的区分，对敏感突变和C797S双突变都有很好的抑制

701抑制ex19del的IC90对应的血浆暴露远低于抑制野生型的IC50的血浆暴露，进一步验证了区分野生型EGFR，而吉非的结果显示可以同时抑制突变型型和野生型，提示没有区分度。

BLU-701在10mpk和30mpk剂量下对ex19del的肿瘤有持久的抑制，

单药对C797S双突变模型中EGFR的自磷酸化也有持久抑制

在双突变的模型中有的剂量依赖的抗肿瘤活性

过脑活性

结论

下面看945，不管是EGFRm/T790M/C797S三突变还是EGFRm/T790M双突变的的抑制都很强，对野生型也有很好的区分度，但不抑制ex19del的一致

在ex19/T790M/C797S三突变中的颅内活性，但是为什么Osi也有一定的活性？

在对Osi耐药的ex19/T790M/C797S模型中也有很强的抑瘤效应

945单药在对osi耐药的ex19/T790M/C797S三突变模型中有剂量依赖的抑瘤效应，联合Osi后有一定的增强，联合吉非后很玄幻

945很强的下调了信号通路中EGFR AKT ERK的磷酸化（ex19/T790M/C797S）

下面看L858R/T790M/C797S，945在这个对OSi耐药的模型中同样也有很强的抑瘤效应，同样也很强的抑制了EGFR的磷酸化

结论

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