综述 | 炎症是你，祛炎症也是你——肠道微生物组
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肠道微生物组在炎症疾病和自身免疫疾病的作用已经研究得很透彻。随着对人体微生物组及其代谢产物的深入研究，饮食-微生物-代谢物-宿主之间复杂的相互作用逐渐被揭示。通过改变肠道微生物组调节粘膜免疫反应和远端炎症反应逐渐成为可能。本综述基于前临床和临床研究结果，总结饮食、益生菌、益生元和微生物组等治疗策略对自身免疫疾病的影响。
论文ID
原名：The role of the gut microbiome in systemic inflammatory disease
译名：肠道微生物组在系统性炎症疾病中的作用
期刊：BMJ
IF：23.259
发表时间：2018年
通信作者：Jose U Scher
通信作者单位：Department of Medicine, Division of Rheumatology, New York University School of Medicine and Hospital for Joint Diseases, New York, NY 10003, USA
综述内容
引言
人体微生物组在机体健康和疾病中都有重要作用。人体和动物实验结果都表明，自身免疫疾病的发展与机体微生物组稳态（也就是失调）有关。本综述在评述以上结果的同时，对多种基于改变肠道微生物组的自身免疫疾病治疗策略进行讨论。这些策略包括能够改善疾病状况的饮食干预和益生菌/元等策略，以及新出现的、有可能治愈疾病的肠道菌群移植相关策略。
表1 术语解释
1 微生物组及其代谢产物在健康和疾病中的作用
微生物组能够通过多种方式对健康人体发挥积极影响：保护机体免受致病微生物感染；帮助机体把复杂的植物残水化合物消化成短链脂肪酸（SCFAs，肠道表皮细胞的能量来源，同时也是抗炎症因子）；合成必要的维生素和氨基酸；调节脂肪代谢；生产和宿主相互作用的小分子；影响免疫系统的发育等。
反过来，微生物组的构成和定殖也受到人体的影响。影响因素包括新生儿的生产方式、是否母乳喂养、饮食、抗生素治疗和生命早期的环境暴露等。菌群一旦失调，不但上面所列的健康促进功能将无法正常发挥，还会对自身免疫疾病的发展产生促进作用。本文所讨论的自身免疫疾病包括炎症性肠病（IBD）、系统性关节炎、多发性硬化和系统性红斑狼疮（SLE）等（见图1）。
图1 微生物组对代谢产物、免疫调节和系统性炎症疾病的影响
炎症性肠病（IBD）
IBD有两种主要的临床症状：溃疡性结肠炎和Crohn病。研究发现，肠道微生物组的改变与IBD存在相关性。IBD动物模型中，Bacteroides、Enterobacteriaceae、Porphyromonas、Akkermansia muciniphila和Clostridium ramosum等丰度增加。与健康人群相比，IBD患者的Bacteroides和Enterobacteriaceae丰度增加、菌群生物多样性降低。
肠道微生物组改变可通过多种机制影响IBD发展。IBD患者的某些有益共生菌（特别是SCFAs生产菌）会减少：Faecalibacterium prausnitzii、Leuconostocaceae, Odoribacter splanchnius、Phascolarctobacterium和Roseburia。F. prausnitzii和Roseburia hominis能够产生丁酸（通过GPR43受体诱导调节性T细胞分化），且它们都与溃疡性结肠炎相关。另外，F. prausnitzii还与Crohn病术后复发有关；而喂食F. prausnitzii可减少小鼠肠道炎症。在Paraprevotella存在的条件下，Phascolarctobacterium会产生丙酸（诱导调节性T细胞产生）。有益共生菌减少的同时，IBD患者的某些致病菌会增多：Escherichia coli, Shigella, Rhodococcus, Stenotrophomonas maltophilia, Prevotellaceae, Clostridium difficile, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis和Helicobacter hepaticus。这种以致病菌增多为特征的菌群失调可能会破坏肠道固有层细胞的免疫功能，进而导致炎症、促进疾病进展。
值得注意的是，菌群的取样方法对IBD病人菌群改变测定有重要影响。一项研究中，新发且尚未接受治疗的Crohn病患者的回肠和直肠活检结果显示：某些菌群（Enterobacteriaceae、Bacteroidales、Clostridiales、Pasteurellaceae、Veillonellaceae、Neisseriaceae和Fusobacteriaceae）与疾病呈正相关，另外一些菌群（Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroides、Faecalibacterium、Roseburia、Blautia、Ruminococcus和Coprococcus）与疾病呈负相关；且抗生素治疗会加剧这种菌群失调。但在为疾病诊断而进行的粪便样本检测中，并未观察到以上所有变化。因此，样本量和采样手段对检测结果都有影响。在实际诊断中，应结合临床信息选用恰当的采样手段，以提检测的准确性。
最近出现一种确定特定的疾病相关菌种的新方法，即确定IgA包裹的菌种。这种方法假定：表面IgA较多的菌种更能引发炎症反应，因此也是疾病状态的指示菌。这种方法（IgA-Seq）通过流式细胞仪进行细菌分类，然后进行16S rRNA细菌基因测序。采用IgA-Seq的研究发现，在无菌小鼠中，IBD病人的高IgA包裹肠道微生物群诱发的结肠炎较低IgA包裹的微生物群更严重。在Crohn病例中，伴有外围型脊柱关节炎的病人的IgA包裹E Coli较不患有外围型脊柱关节炎的病人更多。另外，IgA包裹的E Coli定殖野生无菌小鼠会诱导一种pduC基因依赖的Th17反应。这种方法可能对于找到潜在致病菌也有重要作用。
系统性关节炎
类风湿性关节炎：动物研究多个模仿人类风湿性关节炎的动物模型已经建立。动物模型的研究结果显示，肠道微生物组与疾病发展存有关。在TLR被微生物群激活的条件下，白介素1受体拮抗剂基因敲除的小鼠（IL1rn-/-）会发生T细胞介导的关节炎。无菌条件下培养可使小鼠其免受关节炎症状；而外源菌Lactobacillus bifidus定殖会引发严重炎症。IL1rn-/-小鼠会发生肠道菌群失调：受Ruminococcus和Prevotella genera减少影响，肠道微生物的丰富性（菌种的类别）和多样性（菌种之间的差异）都降低。
因T细胞能够识别并产生针对葡萄糖-6-磷酸异构酶（一种普遍存在自身抗原）的抗体，K/BxN T细胞受体转基因小鼠产生关节炎症状。在无菌条件下培养并喂食万古霉素或青霉素，小鼠的关节炎会减轻；重新引入分节丝状菌会加重关节炎症状。
摄入高质量胶原会诱发DNA1小鼠发生关节炎。无菌小鼠接种菌群A（来自易受胶原诱导产生关节炎的小鼠）比菌群B（来自不易受胶原诱导产生关节炎的小鼠）更易发生关节炎。
不过，喂食短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）对胶原诱导关节炎小鼠和K/BxN小鼠的关节炎影响相反：胶原诱导关节炎小鼠的症状减轻，而K/BxN小鼠症状加重。
类风湿性关节炎：人体研究人体实验也证明微生物组对风湿性关节炎有影响。新发风湿性关节炎病人的肠道菌群中Prevotella copri增多、Bacteroides减少。宏基因组分析显示，编码抗生素和嘌呤代谢酶的基因减少、半胱氨酸代谢酶基因增多。将风湿性关节炎病人的粪便菌群（P copri占主体）移植给无菌的BALB/C ZAP-70W163C突变小鼠，会引发严重的关节炎。
脊柱关节炎：动物研究脊柱关节炎包括一组疾病。他们的症状都包括肌腱端炎、葡萄膜炎、结肠炎、皮肤不适且与HLA-B27等位基因有关。ANKENT小鼠会在跗关节自发产生进展性肌腱端炎和关节强直，与人类的强制性脊柱炎类似；在无菌环境培养的ANKENT小鼠，无此症状；但引入肠道共生菌后，症状会产生。BALB/C ZAP-70W163C突变小鼠会产生慢性自身免疫性关节炎；在无菌环境培养或用抗真菌药处理，能预防疾病发生；注射真菌β葡聚糖（酵母多糖、凝胶多糖或海带多糖）会使无菌小鼠发生关节炎。在HLA-B27转基因的脊柱关节炎大鼠模型（基因组带有多拷贝HLA-B27和人类β2微球蛋白基因）中，无菌培养将不会发病；引入肠道共生菌将会引发外周性关节炎和肠道炎症。
这些转基因小鼠都会有典型的菌群失调症状：Paraprevotella丰度增高、Rikenellaceae丰度降低。另外，某些菌群的变化还随时间不短加剧：Firmicutes丰度的降低、Proteobacteria和Akkermansia municiphila丰度的升高以及IgA包裹菌增多。研究显示，菌群失调与Th1和Th17细胞因子分泌增多、Th17细胞扩散、抗菌肽表达失调以及细菌特异IgA表达上调有关。在6周龄时，HLA-B27表达水平对动物宿主和微生物组代谢的影响就已经非常显著。另外，喂食丙酸能够减轻关节炎。
脊柱关节炎：人体研究强制性脊柱炎病人的肠道微生物组有明显的特征：Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Rikenellaceae、Porphyromonadaceae和Bacteroidaceae丰度升高；Veillonellaceae和Prevotellaceae丰度降低。在儿童的肌腱端炎相关关节炎中，肠道F prausnitzii丰度降低；多组学分析显示，其肠道微生物组代谢潜能下降。在银屑病关节炎病例中，微生物组多样性降低：Coprococcus、Akkermansia、Ruminococcus和Pseudobutyrivibrio丰度降低；分泌型IgA浓度升高，NF-κB配体浓度降低，中链脂肪酸（己酸和庚酸）浓度降低。值得注意的是，Akkermansia和Ruminococcus都能够降解黏蛋白、从而产生短链脂肪酸。这两种菌对肠道稳态都很重要。
多发性硬化
多发性硬化是一种由中枢神经系统（CNS）脱髓鞘而导致的慢性自身免疫疾病。多发性硬化的动物模型为实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）。动物实验显示，肠道微生物组对EAE有重要影响。EAE产生的机制：和细菌佐剂一同注射的髓鞘蛋白作为自身抗原，刺激Th1和Th17细胞反应，进而导致神经元脱髓鞘。在无菌或无致病菌环境中培养，小鼠并不会产生EAE，且炎症因子γ干扰素和白介素17A浓度降低，调节型T细胞增多。引入传统共生菌群导致EAE发生（以Th17依赖的方式）。另外，摄入抗生素能够缓解EAE，且下调促炎症因子的表达、系统性减少Th17细胞数量。
16S测序显示，在多发性硬化病人中，Bacteroides、Faecalibacterium、Prevotella、Butyricimonas和Collinsella丰度降低；Bifidobaterium, Streptococcus, Methanobrevibacter和Akkermansia muciniphila丰度升高。部分丰度降低的菌种能够产生重要的丁酸（增多调节型T细胞、维持血脑屏障完整性和调节小胶质细胞活性）。喂食长链脂肪酸使EAE模型病症加重（通过减少肠道短链脂肪酸、增多小肠中Th1和Th17细胞量）。而喂食短链脂肪酸能够减轻EAE（通过增加调节型T细胞量、提高抗炎症因子白介素10的表达水平）。
肠道微生物可通过多种机制影响多发性硬化的疾病进展。在多发性硬化病人中，Bacteroidetes产生的TLR2激动剂脂质-654浓度降低。EAE小鼠模型中，脊髓中TLR2 mRNA表达水平升高。喂食脂质-654能够导致TLR2信号耐受、减轻EAE。Bacteroides fragilis产生的多糖A能够刺激调节型T细胞，从而保护EAE模型小鼠免受CNS炎症和脱髓鞘。食物中的色氨酸会被肠道微生物群代谢成芳香烃受体激动剂，从而减弱CNS炎症、减轻小鼠EAE严重性。多发性硬化病人的芳香烃受体激动剂水平明显低于健康人。
系统性红斑狼疮（SLE）
SLE是一种由有多种原因导致的慢性自身免疫性炎症疾病。它能够影响几乎所有器官，且病人之间会存在症状差异。当在无菌环境中饲养时，易发狼疮的NZB小鼠发生肾脏疾病的风险降低、严重性也减弱。而在无菌环境中饲养的易发狼疮的MRL/Mp-Faslpr小鼠，只有喂食经过超滤的无抗原食物，才能降低其发生肾炎的风险。MRL/Mp-Faslpr小鼠的肠道菌群分析显示，Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Rikenellaceae丰度升高，Lactobacillaceae丰度降低。有趣的是喂食维甲酸能够恢复Lactobacillaceae的丰度，同时缓解临床症状。SLE病例研究显示，其Firmicutes/Bacteroidetes比例降低。另外，SLE病人的粪便微生物群的分离培养物能够促进Th17分化。
2 IBD和自身免疫性关节炎的饮食干预临床研究
鉴于肠道微生物组与人体健康的紧密关系，通过操控影响肠道微生物组构成的因素从而改善炎症疾病不失为一种可行的方法。众多影响因素中，饮食是最安全、易操作且研究最多的因素。虽然饮食干预已经被研究了上千年，但最近我们才开始了解营养摄入是如何影响肠道微生物群结构的。
在一项开创性研究中，将10个人随机分配入高脂肪/低纤维饮食组或低脂肪/高纤维饮食组，隔离十天后分析饮食对肠道微生物群的结构影响。结果发现，虽然受试者的肠道微生物群很快且显著地发生了变化，但变化幅度却不足以使手指着的微生物群按饮食方式聚类（仍为按受试者聚类）。在另一项11人参与的四天饮食干预实验中，受试者被分为动物食品组（主要是肉类、蛋类和奶酪）和植物食品组（主要是谷类、豆类、水果和蔬菜）。分析结果发现，动物食品组受试者肠道微生物群中参与蛋白降解菌类增多，而植物食品组受试者肠道微生物群中参与碳水化合物酵解的菌类增多。更重要的是，实验结束时，受试者的菌群结构聚类是依据饮食因素的。目前，有关特定饮食组分如何影响宿主菌群的研究还较少。
饮食影响微生物组结构的机制目前还正在研究。一种可能的机制是饮食通过菌类的营养偏好性改变菌群结构。人群研究证实，不同饮食结构的人群（特别是西方社会和传统农业社会）的确存在菌群结构差异。饮食中蛋白丰富的人群中Bacteroides丰度较高；饮食以碳水化合物为主的人群中Prevotella丰度较高。另一种可能的机制是饮食通过影响肠道pH影响肠道微生物群结构。纤维经细菌降解后的终产物是能够调节肠道pH的短链脂肪酸。例如，素食者比杂食者的肠道pH更低。
IBD的饮食干预研究
多项针对IBD的饮食干预研究显示这种策略对病人是有效的，尽管有时只是暂时的。比如，低硫饮食使溃疡性结肠炎的复发风险降低。用复杂碳水化合物替代简单糖类对儿童Crohn病有好处。另外，儿童专用肠道营养物配方（EEN）也能够缓解儿童Crohn病。研究证实，ENN能够减少促炎症的乙酸、增加抗炎症的丁酸。近期有研究将EEN应用于刚确诊的Crohn病成人病例，并取得了积极效果。由于此类研究中肠道微生物群的变化研究较少，我们对饮食干预如何影响IBD的机制尚不清楚。
类风湿性关节炎的饮食干预研究
过去十年中，某类营养或特定食物如何改变肠道微生态、进而影响免疫相关的代谢物并最终调节局部和他处自身免疫症状的研究大量出现。其中不乏饮食和关节炎等相关疾病的研究。已经被证明有关或者临床有效的饮食方法包括地中海饮食、增加鱼类和橄榄油摄入以及减少红肉摄入。
地中海饮食典型的地中海饮食富含水果、蔬菜、谷类、鱼类和橄榄油，含红肉较少（还有一定量的酒）。多项随机临床试验证实，与西方饮食相比，地中海饮食能够减轻炎症、增强类风湿性关节炎患者的活动能力。另一项回顾性研究也证实，更健康的饮食有助于降低55岁及以下人群的类风湿性关节炎的风险，特别是血清阳性的类风湿性关节炎。跟其他研究结果对比分析显示，这样积极的效果更像是多种食物共同作用的结果，某一类食物单独作用只会有微弱的效果。例如，Nurses’ Health Studies的数据分析显示，地中海饮食与女性患类风湿性关节炎无明显相关，但谷类摄入增加与类风湿性关节炎风险增加、长期摄入一定酒类与类风湿性关节炎风险降低都存在有限的相关性。
地中海饮食影响类风湿性关节炎的分子机制目前尚不清楚。研究发现，血液中维生素C、视黄醇和尿酸（地中海饮食中富含的所有抗氧化剂）浓度与类风湿性关节炎疾病严重性呈负相关。但另一项研究报道，血液中抗氧化剂的水平与效果无显著相关性。值得注意的是，素食和地中海饮食都被认为能够增加具有健康促进功能的SCFAs的产生。而SCFAs能够阻止效应T细胞激活、减少不需要的局域和系统性炎症反应。
多不饱和油脂多不饱和油脂在预防和缓解类风湿性关节炎中的作用研究较多。多项研究显示，增加鱼类或鱼油摄入能够降低类风湿性关节炎的风险。一般认为，起作用的是鱼油中的长链n-3不饱和脂肪酸。它能够促进花生四烯酸及下游分子的产生，从而发挥抗炎症的功能。
动物实验显示，饮食中添加未加工的橄榄油能够通过下调促炎症因子表达从而预防胶原诱导的关节炎。其中发挥作用的成分应该是橄榄油中高浓度的酚类化合物。另一项研究显示不饱和脂肪酸可能通过其他机制影响炎症：喂食高饱和脂肪酸小鼠的肠道微生物群能够通过产生CCL2借助TLR通路诱发炎症，而喂食鱼油小鼠的肠道微生物群能够促进肥胖小鼠的抗炎症反应。这暗示饱和脂肪酸能够通过肠道微生物群诱发代谢性炎症。因此，不饱和脂肪酸可避免此类炎症的产生。
多项研究显示，增加水果和蔬菜的摄入能够降低类风湿性关节炎的风险。这可能与水果和蔬菜中的抗氧化剂有关。但大型前瞻性研究Iowa Women’s Health Study发现，水果摄入与类风湿性关节炎风险无明显相关性；仅十字花科蔬菜和疾病有一定负相关。
红肉一项前瞻性研究发现高红肉摄入与高类风湿性关节炎存在相关性。将两项Nurses’ Health Study研究数据结合，也得到类似结论。另外，高钠饮食也与高类风湿性关节炎风险相关。
饮食和肥胖对银屑病的影响
肥胖 肥胖是皮肤银屑病和银屑病关节炎的一个风险因素。研究发现，随体重指数（>30）增加，银屑病的发生风险也会增加。另外，银屑病人群中肥胖比例（大约30%）也明显高于正常人群（15-20%）。肥胖银屑病人的发病皮肤面积要大于较瘦的病人；多种生物疗法（特别是TNF抑制疗法）对肥胖病人效果较差；减肥能够改善治疗效果。而借助肥胖手术使病人体重急剧下降，能够显著改善皮肤银屑病病人的症状；有40%的病人即使停止治疗，仍然能达到改善的效果。肥胖银屑病关节炎病人对标准疗法也反应较小；即使按体重增加用药剂量，也难以达到较瘦病人的最佳效果；通过调节饮食减肥，能够改善治疗效果。
肥胖病人对生物疗法（特别是TNF抑制疗法）反应较弱的具体机制目前尚不清楚。肥胖会导致炎症因子增多，并影响瘦素和脂联素的表达，进而可能进一步加重机体紊乱。因此，银屑病人的肥胖是导致其他共发病（糖尿病、代谢综合征和心血管疾病）的关键因素。而这些共发病又会进一步促进TNFα和相关促炎症因子的产生。这些过量的TNFα一方面会加重疾病，另一方面因抵消TNFα抑制剂的作用而削弱治疗效果。
饮食因素 其他饮食因素对银屑病人也有积极作用。一项最近的meta分析研究发现，在多中营养补充物中，鱼油的临床效果最佳；维生素D只在开放实验研究中有效；而硒和维生素B12无明显效果。多项研究发现，面筋摄入与银屑病相关。皮肤银屑病人较普通人有更高（大约3倍）的乳糜泻发生风险，而乳糜泻病人对面筋特别敏感。研究显示，银屑病和乳糜泻在遗传背景和炎症通路上都有共同之处。比如，银屑病人携带更多的乳糜泻相关标志位点。研究人员正在探索无面筋饮食对银屑病的影响。
饮食干预总结
上面所述的研究涉及多种研究类型（从控制实验到随机实验、双盲实验和安慰剂对照实验）、疾病、人群、时间范围、剂量和研究终点。因此，未来的研究应该对每个因素单独进行研究。另外，确定饮食干预的效果在干预停止后能够持续多长时间也非常重要。最后，类风湿性关节炎和银屑病相关研究都没有分析饮食干预对微生物群的具体影响。因此，无法确定饮食干预的效果是通过影响微生物组而获得，还是通过其他机制发挥作用。
3 益生菌和益生元对IBD系统性自身免疫性的作用
益生菌和益生元对IBD的作用
虽然微生物组研究一般都公认，益生菌对机体有益，而益生元能够促进有益共生微生物生长。但目前支持这些观点的证据却不多。
需要注意的是，首先，益生菌如果要发挥作用，必须经受胃部酸性环境的考验；其次，益生菌不能永久定殖长腰，若要取得持久效果需要长期服用。不同研究中，益生菌对IBD效果并不统一。两项开放性研究显示，用Lactobacillus rhamnosus或Lactobacillus 和Bifidobacterium混合治疗Crohn病，会提高临床疾病活动指数评分；但和安慰剂相比，两者在疾病复发时间上无明显差异。另有多项研究并未发现益生菌有明显效果。对于溃疡性结肠炎，益生菌的效果也不统一。有的研究发现VSL #3或Bifidobacterium和Lactobacillus混合有效，另外一些研究认为无效。Meta研究也认为益生菌和安慰剂在有效性和安全性上无明显差异。
一般认为，益生元经细菌酵解后能够降低肠道pH，进而增强屏障完整性、下调促炎症因子的产生。证明益生元有效的证据也非常有限。研究显示，低聚果糖对Crohn病无临床效果；乳果糖也未能改善溃疡性结肠炎。但低聚果糖和菊粉联合使用似乎能够降低炎症水平。另外，益生元的效果可能与分子链长有关，即分子链越长效果越好。
益生菌和益生元对类风湿性关节炎和脊柱关节炎的作用
类风湿性关节炎 在三项回溯性临床研究中，在正常药物治疗基础上补充益生菌（Lactobacillus casei或Lactobacillus casei或Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus casei和Bifidobacterium bifidum三种混合），能够显著降低疾病活性评分，同时提高抗炎症水平（白介素10增多、TNF和白介素6减少、高敏感性C反应蛋白减少）。但有研究发现Lactobacillus rhamnosus治疗52周仍然无效。
脊柱关节炎 一项63名活跃期脊柱关节炎患者参与的益生菌研究发现，和安慰剂相比未观察到副作用，也无明显效果。另一项研究中，强制性脊柱炎患者接受Bacteroides fragilis后状况有所改善。银屑病患者接受益生菌治疗虽然炎症症状有所缓解，但临床效果甚微。
益生菌和益生元总结
目前，益生菌和益生元相关研究还较少。和其他微生物组相关策略一样，益生菌和益生元相关研究也受到实验设计和效果评价标准都能因素的限制。更重要的是目前尚缺乏选择益生菌或益生元的标准。因此，需要对不同菌株的效果进行系统性评价。只有在这个基础上，相关研究才能一步步走向临床。
4 粪便菌群移植（FMT）
FMT在IBD治疗上取得的效果也不统一。早期少量病例的研究给出了让人将信将疑的良好效果。然后，6名对标准疗法无反应的活跃期溃疡性结肠炎患者，在接受单次内窥镜FMT后并未观察症状改善。一项50名轻度到中度溃疡性结肠炎患者参与的回顾性研究中，通过鼻腔-十二指肠管道接受健康人FMT的病人中30%达到初级终点；而接受自身FMT的病人只有20%达到初级终点。尽管两者差异并不显著，但FMT响应患者的肠道微生物组与不响应者存在明显差异，前者与健康供体高度相似。另一项75名轻度到中度溃疡性结肠炎患者参与随机研究发现，通过灌肠接受FMT或者安慰剂（水），最初并未发现显著差异。但又补充22名接受FMT的受试者后，结果呈现显著差异：FMT组患者24%对治疗有反应，而这一数字在安慰剂组只有5%。有趣的是，未接受过生物疗法治疗的患者较接受过相关治疗的患者，Mayo评分提高更为显著。
最近，一项FOCUS研究显示，FMT治疗8周能带来显著的临床症状缓解和内窥镜可见症状改善。这项研究将81名轻度到中度溃疡性结肠炎患者随机分到FMT强化治疗组（菌群来自多个供体）和安慰剂组。这两组在初期都接受一次结肠镜灌注，然后接受一周五天灌肠。结果非常明显：FMT组病人的27%都有临床症状缓解和内窥镜可见的症状改善，而安慰剂组只有8%。另一项20名活跃期溃疡性结肠炎患者参与的研究中，FMT治疗增加了患者肠道菌群多样性，且15%的患者4周后有症状缓解。
尽管研究设计不同，FMT剂量、途径或供体特异性都能解释这些实验中观察到的差异。因此，FMT疗法的很多基本问题还有待解决。首先，阳性结果的标准是什么？统一的标准有利于不同研究之间比较，以及大规模meta分析的开展。其次，FMT接种途径。目前大多数研究都采用结肠镜/灌肠替代鼻腔-十二指肠注入。尽管某些研究显示前者的确效果不错，但目前尚无系统性的比较研究。再次，接种剂量需要进一步明确。尤其FOCUS研究表明多次FMT对治疗非常有必要。再再次，采用单一还是多个供体。实验显示，某些供体具有更好地效果。但是怎样的供体才是最优供体还有待进一步研究。最后，受体的特征也必须加以考虑。Kump研究发现FMT对活跃期溃疡性结肠炎没有效果。Jacob研究发现，未接受生物疗法治疗的患者对FMT更敏感。FOCUS研究发现，FMT响应者在治疗前就比未响应者肠道微生物组多样性更高。未来研究应该关注不同供体对结果的影响，从而评价供体微生物群、受体治疗前微生物群或其他因素的作用。
未来研究中应更多使用确定的微生物组合。与当前使用的来自单个或多个供体的微生物群相比，确定组合能够简化分析、方便生产和质控、具有更明确的调节目标。另外，需不需要只能胶囊也不确定。
未来研究需要对FMT后移植微生物群的存在时间进行更全面的监测。当前大部分研究只对FMT较短时间（最长8周）内菌群的变化进行了测定。通过明确移植菌群存在的时间，可以确定FMT接种频率以保持治疗效果。另外，未来研究中还应关注FMT对机体免疫特征的影响。当前研究主要关心的是FMT和效果之间的关系。掌握FMT对机体免疫的影响，能够加深对疗法机制的理解，从而通过FMT改善炎症和机体免疫状态。
5 其他IBD和自身免疫疾病的新兴治疗策略
FMT的积极成果激发了更多的相关研究，从针对整个肠道菌群到针对特定菌种或株系，甚至针对特定细菌代谢物。一种尚处于概念阶段的策略是用活菌直接作用于肠道生态。这一策略的提出是基于这样的实验结果：接种Bacteroides fragilis或Clostridia鸡尾酒对IBD动物模型有治疗效果。另一种策略是将细菌产生的具有免疫调节功能的分子（包括多糖、结构蛋白和短链脂肪酸）用作药物。尽管此类药物有较好地前景，但目前研究就少，其毒性和效果都有待进一步研究。
图2 在研的微生物组操控策略
表2 源于微生物组的在研项目：炎症性肠病和系统性自身免疫疾病
评 论
自身免疫疾病与肠道微生物组有关联是不可避免的。但将操作微生物组作为疾病预防和治疗策略，目前各个领域都面临类似的问题：哪些微生物和疾病确切相关？机制如何？如何调节肠道微生物群？如何实现精准调节？祝愿各位读者将来在这些领域能有所建树！将来小编就有机会编译您的文章啦~
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