【综述】(儿科）放射外科，再程放疗和近距离放射治疗（上）

《Pediatric Blood & Cancer》  2021 年5月刊载美国的Dheerendra Prasad, Tamara Vern-Gross, Suzanne Wolden撰写的综述《放射外科，再程放疗和近距离放射治疗。Radiosurgery, reirradiation, and brachytherapy 》（doi: 10.1002/pbc.28531.）

放射外科和近距离放射治疗是潜在有用的治疗技术，在儿科肿瘤学中很少应用。它们通常用于复发或转移性肿瘤的再程放射治疗。对儿童的复发肿瘤再程放疗，因关键器官的耐受性和总体长期剂量依赖并发症的潜在风险而复杂化。我们回顾了目前支持对儿童患者再程放疗和放射外科及近距离放射治疗的文献。

1 放射外科

1.1背景

最早由瑞典神经外科医生Lars Leksell定义的放射外科，今天的放射外科是指在使用立体定向引导的情况下，向正常组织输送超过4Gy的1-5次剂量的辐射，以确保高精确度和陡峭的剂量衰减(梯度)。已有研究表明，它能缩短照射时间，提高疗效，减少中枢神经系统和非中枢神经系统肿瘤的并发症。在儿科肿瘤患者中，其应用主要局限于复发性和残留性疾病。在儿童肿瘤学组(the Children's Oncologic Group (COG，COG)中，只有一项研究放射外科作用的方案，CCG-9951，是一项仅限于肿瘤的试点研究。

1.2头颅放射外科

1.2.1低级别胶质瘤

放射外科的作用已被一些小型病例系列所报道，总结见表1。根据随访期从19个月到181个月，报告的结果不同，肿瘤控制率为67%-100%。其中一个系列包括多疗程和一天两次(b.i.d)治疗的患者，但大多数是单疗程放射外科治疗。并发症发生率低，主要包括短暂的放射性脑水肿，以及肿瘤相关性囊肿的可逆性扩大。在未切除的人群中，放射外科可能被常规的基于调强适形放疗(IMRT)的照射到大脑的整体剂量较低所支持。

1.2.2室管膜瘤

室管膜瘤是影像学上边界清晰的肿瘤，是放射外科治疗的好的靶物。 有限系列报道将放射外科作为一种推量(boost)，整合到室管膜瘤的初始治疗中，并具有良好的局部控制。最大的好处似乎在于放射外科治疗局灶性复发后的持久反应。并发症发生率约为20%，必须考虑到大多数患者之前接受过平均50Gy的常规放射治疗，有些患者还接受过颅脑放射治疗。报道的最高边缘剂量为18Gy。除了复发，放射外科也被用于外放射治疗后的转移性疾病，并选择性地作为原发部位的推量技术。

1.2.3髓母细胞瘤

放射外科主要用于复发或转移性疾病，尽管有报道称其用于推量期；然而，由于技术和既往放射治疗的性质的不同，疗效和相关毒性报告均都有很大的差异。放射外科后的失败主要是在立体定向放射外科(SRS)治疗野外。野内控制率通常很高，唯一的例外是使用低边缘剂量12Gy的系列。在多个复发部位接受治疗的患者生存期较短，有一系列报道称SRS治疗后两年无一例存活。

1.2.4颅咽管瘤

放射外科在颅咽管瘤中的作用仅限于肿瘤的实体部分。较大和/或囊性肿瘤采用常规放疗和/或腔内近距离放射治疗。放射外科使用受限在于解剖区域靠近视神经通路。在单次疗程视觉通路结构的受照剂量必须限制在8到10Gy，在3次分割低于20Gy，在5次分割低于26Gy。

1.3颅外放射外科

有限的病例报告描述了在颅外背景下应用立体定向体放射治疗(SBRT)，作者讨论了在儿科人群中使用几次或单次高剂量治疗的潜在价值和不可预见的并发症。在这方面缺乏数据反映了这样一个事实，即SBRT的最佳用途可能是寡转移和/或残留和复发性疾病，即使有不完善的管理选择在这方面有许多矛盾（there are many competing albeit imperfect management options）。在一个更为姑息性的背景下，肺转移(和脑转移)已得到治疗，没有并发症和良好的短期临床结果的儿科患者。

2再程放疗

2.1背景

早期治疗失败的儿童恶性肿瘤通常只有有限的补救性治疗。化疗可以控制疾病或延长生存期，但不能治愈。如果手术切除是一种选择，通常需要辅助补救性治疗。目前，关于再程放疗的作用，特别是在剂量、分割、方式或技术方面，还没有制定指南。

儿童比成人更为敏感，其他因素，如化疗、手术和既往的放疗（RT）剂量，都可能导致再程放疗引起毒性反应。患者的累积总剂量>102Gy有发生放射性坏死的风险;在对复发性脑肿瘤进行再程放疗的背景下，已有报道接受累积生物效应剂量（BED）>204 Gy的患者出现长期并发症。在7例复发髓母细胞瘤患儿系列中，当他们接受中位累积BED2 为168Gy的治疗时，未观察到神经系统后遗症。此外，肿瘤进展也会掩盖类似于放射性坏死的神经毒性的体征和症状，这使得描述准确的剂量约束具有挑战性。复发的大小和位置、既往的治疗、初始放疗剂量、与既往放疗的时间间隔、与危及关键器官的接近程度、治疗方式和镇静需求都是每个患者个体化治疗计划和识别相关风险时需要考虑的因素。当务之急是让患者和家属充分了解治疗相关的毒性，在疾病复发的情况下实现肿瘤控制的可能性，以及对生活质量的潜在影响。

2.2儿童高级别胶质瘤和弥漫性内生性高级别胶质瘤

儿科胶质瘤在大约2/3的复发中最有可能仅有局部复发，而10%在软脑膜内失败，其余的发生在局部和呈弥漫性疾病。根据尸检报告，CT扫描中最常见的局部复发区域是在最初对比增强疾病的2cm内。在复发疾病的背景下，通过高度适形治疗，实施再程放疗，从而改了未控制的症状；然而，对总体生存率(OS)的影响尚未确定。

再程放疗已经有效治疗弥漫内生性桥脑神经胶质瘤(DIPG)以缓解症状,同时保持低的毒性(表2)。同步疗法也证实如Massimino等所示的获益。16例局部复发弥散桥脑胶质瘤患者中11例接受再程放疗，总剂量19.8 Gy ，11次分割同步采用尼妥珠单抗（nimotuzumab）和长春瑞宾（vinorelbine）治疗。1年和2年总体生存率（OS）分别为76%±9%和27%±9%。考虑到这些患者的预后不良，纳入Massimino等人的研究是很重要的；然而，早期的小型系列报告并不能证明作者在随后的修正中承认的采用的医疗标准，表明这些药物的使用仍然缺乏成熟的数据。此外，随着对潜在生物学知识的不断增长，在新的诊断和复发性疾病的背景下，出现了新的靶向药物治疗。临床前研究已经证实PD 1抑制剂与放疗（RT）同时使用的协同作用和潜在的生存获益。最近的试验(NCT02359565)已经获得了成功的免疫阻断，目前正在对复发性的治疗进行研究。

最近，国际儿科肿瘤学学会(SIOP)的弥漫内生性桥脑胶质瘤（DIPG）工作组比较了46/85例确诊为DIPG的患者接受第二疗程放疗和未接受放疗的患者的生存和毒性结局。作为一项匹配队列分析，31例再程放疗患者与39例未再程放疗但接受最佳支持治疗或化疗的患者进行了比较(n = 20)。与未接受再程放疗的患者相比，接受再程放疗的患者有临床明显较长的总体生存期（OS）(13.7个月vs 10.4个月)(P = 0.04)。第一次进展时间较晚的患者(6个月前vs 6个月后)获益较大。77%的儿童能够从治疗中获得临床益处，包括表现状态、共济失调、颅神经障碍、疲劳和头痛的改善，没有出现3级或更高级别的毒性，强调了通过改善生活质量和疾病控制的治疗的额外获益。