在计算神经科学领域，人们非常期待找到新的方法通过可控的药理学或电磁扰动重新平衡人脑这个复杂的动态系统。然而，在如何准确预测以及在何处干扰以迫使大脑从一种状态过渡到另一种状态的问题上仍存在许多障碍。最大的挑战是对给定的大脑状态进行普遍认同的定义。计算神经科学的最新进展使得我们能够定义大脑状态和它们之间的转换。本文回顾了最新的技术并提出一个框架，用于确定描述任何给定大脑状态的功能层级组织。我们描述了创建复杂的全脑计算模型方面的最新进展，这些模型具有相互作用的神经元和神经递质系统，可以在计算机上进行充分研究，以预测和设计新的药理和电磁干预措施，以在疾病中重新平衡大脑动态。本文发表在Cell Reports杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群）。从最广泛的意义上讲，大脑状态通常指的是清醒、睡眠和麻醉状态。然而，仍然缺乏对大脑状态的精确和普遍认同的定义，潜在的动力学复杂性仍然不清。计算神经科学提供了一个框架，根据潜在的因果机制和动力学复杂性来描述大脑状态。大脑状态由不断进化的网络动态组成，其特征是自组织、稳定中、准稳定、高或低的活动以及瞬态变化。关键问题是如何更好地从功能性神经成像数据中识别状态，捕捉它们在时间和空间上的全脑动态。到目前为止，对大脑状态的现有定义仅限于静息状态网络，并且主要用于描述大脑功能活动的宏观平均状态。然而，时间是描述大脑状态的关键，为了理解跨越时间和空间的内在信息处理过程，需要对大脑状态的定义进行扩展。如图1所示，目前存在许多不同的经验和分析工具，这些工具在表征神经成像数据的时空动力学方面取得了重大进展。
图1 在时间和空间上表征大脑状态的工具分类。伴随行为的大脑活动可以在许多不同的时间和空间尺度上测量。（A）行为学数据可以捕获几十毫秒时间尺度的信息变化。（B）例如神经元记录，可以以更快的亚毫秒时间尺度捕获诸如峰值活动等信息。其他技术，如局部场电位、脑电图和脑磁图，也可以类似地捕捉快速的时间信息，但空间尺度较低。功能磁共振成像(fMRI)仍然是测量全脑活动最广泛的方法之一，具有极佳的亚毫米空间分辨率，但在时间上受限于血流动力学。另一种流行的全脑成像方法是PET，它在时间和空间信息上都不够精确，但可以测量有关神经递质密度的重要信息。（C）经验性测量可以与全脑模型相结合，有助于弥补测量本身和对它们的因果机制理解之间的差距。尽管如此，要超越这种相关性描述，需要对大脑状态背后的动力学进行全脑建模。大脑动力学和组织特性是计算模型的关键，因此，我们的主要目的是找到大脑状态的最佳定义和识别方法，最大限度地反映模型的能力，并能总结数据特征。换句话说，并不是所有表征数据的指标都可以从全脑计算模型数据中提取出来。使用全脑建模来增强对大脑状态的描述不仅有助于理解健康的大脑，而且在疾病诊断和治疗干预方面大有可为。最近有证据表明，全脑模型对疾病的诊断是非常有用的，例如中风、癫痫和脑瘤。然而，尽管前景看好，这些方法还没有完全用于临床治疗。在本文中，我们关注的是全脑模型如何能够提供一个稳定的大脑状态的定量定义，为精确预测药物和电磁扰动的疗效提供基础，因为这些干预手段会导致大脑状态之间发生转换。长远来看，该框架对于诊断所需的生物标志物非常有用，例如，昏迷病人的诊断以及唤醒这些病人的实际介入治疗。最后，我们提出并讨论了新的方法，这些方法可以推动该领域的发展。计算神经科学的主要目标是对人脑进行逆向工程，以发现大脑协调生存所需的复杂行为的原理。这受到了现代物理学的启发，现代物理学的成功是基于它能够对系统的组成元素进行建模，并系统地扰动这些元素以发现潜在动力学。例如，对流体动力学的详细理解是通过在多个尺度上对必要和充分元素的统计特性建模实现的。相似的，全脑建模在模拟大脑动力学方面的使用也促进了神经科学的进步。基本原则是将解剖结构与功能动力学联系起来（图2A）。解剖结构可以用多种方式表示，例如通过大规模神经束追踪提供方向性的解剖连通性。这一信息目前还不可能在人类身上获得，但研究人员已经使用体内弥散磁共振成像(dMRI)结合概率纤维束成像技术测量了单向连通性。
(A)全脑状态动力学模型的主要成分是局部动力学，解剖结构连接，以及功能活动数据。纤维束追踪并非没有问题，因为纤维追踪是复杂的，而且涉及到许多步骤，这些步骤容易产生潜在的错误，例如关于局部纤维方向建模、整合/传播、插值、种子点，加mask和停止追踪的标准。最近研究表明，最先进的纤维束追踪技术并不能检测出所有的神经解剖通路及其相应的连接强度。因此，即使使用最先进的方法处理高质量的弥散数据，目前仍有许多问题尚未解决。尽管如此，许多问题都可以通过使用基于模型的有效连通性估计来克服，其中功能连通性可以增强和补充解剖结构的连通性，特别是在个体水平上。为了进一步降低建模的复杂性，通常基于结构和功能信息将大脑划分为不同脑区，通常具有80-150个节点。局部节点产生动力学相互作用，通过潜在的解剖学连通性耦合。这种功能活动可以用全脑神经成像方法来捕捉，典型的有功能磁共振成像(fMRI)、脑磁图(MEG)和脑电图(EEG)。这些方法在不同的时间尺度上捕捉大脑活动(图1)。全脑模型旨在平衡复杂性和现实性，以描述大脑最重要的功能特征。最成功的全脑计算模型来自统计物理学，证明宏观物理系统遵守与其介观成分无关的定律。每个节点通常由局部神经元动力学的适当近似组成，其可以表示为：尖峰神经元网络、平均场模型或介观模型。通常，通过优化衡量基础结构连接性的全局耦合参数来拟合数据，该参数假设整个大脑的电导率是一致的。当然，也可以通过将有效连通性与数据相结合来模拟潜在的传导异质性。全脑模型框架已经成功地解释了自发的脑区间功能活动关联的模式，形成所谓的静息状态网络。最近的发展表明，全脑模型不仅能够描述静息态功能连接，也可以描述动态指标，例如动态功能连接(FCD)（图2B）。全脑模型也可以解释大脑在更快的时间尺度(毫秒)上的活动，例如脑磁图(MEG)数据。但要统一不同的时间尺度，仍然存在许多挑战。已有文献证明，全脑模型可以弥补从毫秒到几十秒的不同时间尺度之间的差距，为全脑活动的多尺度本质提供了无与伦比的洞察力。早期对大脑状态的描述主要集中在状态空间中的一个点上，状态空间是一个高维坐标系，描述了大脑在给定时间的活动，但这并不能捕捉到大脑状态随时间变化的动态本质。相反，一些人提出将大脑状态描述为相互作用的大脑区域的吸引子，但这并没有抓住大脑状态的亚稳态本质。所有这些方法都或多或少地描述了可能的稳定状态(吸引子)的基本潜在集合或“云”。这些描述对于思考大脑功能是非常有用的工具，但没有捕捉到大脑状态丰富的功能动力学的所有方面。最近，一种新型的特征向量动力学分析框架(LEiDA)被提出，该框架将概率亚稳态(PMSs)描述为规则和持续大脑状态的随机细分。LEiDA的基本框架如图2C所示。简而言之，该方法利用血氧水平依赖(BOLD)相位信号来确定每个时间点不同脑区之间的全脑同步状态。这是基于所有受试者计算的，对组结果进行聚类以找到亚稳态，在这些亚稳态中，它们出现的概率表征了给定的大脑状态。更具体地说，对于每个时间点，在每个受试者的每个大脑区域中，使用希尔伯特变换来计算BOLD信号的相位，从而得到脑区之间的相位相干矩阵。通过提取该矩阵的主特征向量V1(t)进行降维。然后使用聚类算法对所有受试者的所有时间点的所有连接的主特征向量进行计算。由此产生的PMS空间捕获了集群的中心，包含了它们的发生概率和持续时间，该方法是对大脑状态进行定义的强有力的候选。图1展示了LEiDA和其他分析工具的时空特征。除此之外，LEiDA与其他分析工具还有重要的不同之处。例如，LEiDA与大脑活动有关，而与连接/相关性的度量无关，例如共激活模式(CAPs)、创新驱动的共激活模式(iCAPs)，以及方向变化。该方法使用带通滤波器定义特定时间尺度上的波动，基于振荡/相位特征，而不是瞬态特征。最后，LEiDA定义了时间上的离散状态(由聚类确定)，而不是用子空间方法确定的重叠状态。LEiDA框架已被证明是高度灵活、鲁棒和精确的。它可以在健康受试者的静息态、任务态中监测出反复出现的亚状态。它还可以区分疾病中的大脑状态，甚至在改变状态下的大脑状态，如迷幻剂和睡眠。如果您对脑网络，脑影像等数据处理等感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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人们对如何控制大脑在健康和疾病方面的转换越来越感兴趣。模型预测了强制状态转换的扰动，并且得到了测试和验证。尽管如此，目前研究者仍在探索不同策略。其中一个策略是，大脑活动的动态轨迹由计算模型预测的外部刺激连续控制。然而，这一策略的可行性受到了质疑。通常来说，对大脑的操控绝不仅仅是简单地控制个体的轨迹。相反，它必须解决如何迫使不同大脑状态之间转换这一基本问题。给大脑状态一个可靠的定义，一个策略是找到最优的，精确的扰动，可以强制不同的大脑状态之间转换。图3A概述了如何使用全脑模型来预测刺激位置，提供途径来改变大脑状态的动态，使得大脑自组织到所需的目标大脑状态。这样的策略可以被称为“稳态平衡”。
（D）裸盖菇素的药理学刺激引起的全局动力学变化研究示例。根据个体轨迹如何随大脑状态变化的结果，Massimini使用经颅磁刺激(TMS)-EEG来研究在清醒、睡眠、麻醉和昏迷期间扰动引起的全局大脑活动的变化(图3B)。结果表明，刺激在非REM(快速眼动)睡眠时期快速消退时，伴随着皮层有效连通性的破坏，不会传播到刺激点以外。结果还显示，外部刺激的全脑时空传播存在显著差异，可以区分不同的大脑状态。此外，最近的一项研究使用TMS-EEG在高时间分辨率下表征个体的大脑动态，使用TMS进行由两大著名静息态网络定义的节点的转换。研究发现脑电图传播模式在相隔1个月的不同实验中可以高度重现。进一步的证据来自脑深部刺激提供的更持久的电刺激的全脑模型，这可以帮助缓解神经精神疾病和运动障碍中难以治疗的症状。图3C显示了同时进行神经成像活动和深部脑刺激“开-关”刺激以缓解疾病症状的全脑模型的结果。结果揭示了潜在的大脑网络随着长期刺激的变化，同时也确定了潜在的可以实现重新平衡的新靶点。这些研究清楚地反映了扰动后动力学的变化，但全脑建模对强迫大脑状态之间转换的预测能力还有待确认。潜在途径可能来自为其他动物构建的全脑模型，包括非人类灵长类动物和啮齿类动物。将来，这些模型可以用来研究清醒和麻醉的非人类灵长类动物之间大脑状态的变化，并为大脑状态之间的转换提出潜在的刺激靶点。这样的模型需要结合结构、功能和神经递质的神经成像数据，以模拟潜在的大脑动力学。图3D显示了神经活动与神经递质释放的动态耦合，动态血清素释放与裸盖菇素的使用有关。一旦模型完全建立，就可以通过找到受体密度的最佳权重来优化局部的药物受体，使优化的模型产生健康状态的功能动力学。目前的证据表明，将直接的大脑调控与环境调控相结合是重要的，例如药物辅助心理治疗，这可能是治疗抑郁症或成瘾等神经精神疾病的一种特别有效的方法。虽然上文总结的研究在理解大脑干预的影响方面很有帮助，但显然需要一种更有原则性的方法来确定大脑状态之间的因果转换。让人们有可以预测在哪里以及如何进行干预，以重新平衡患者的大脑状态。最近，基于上面描述的PMS(概率亚稳态)框架对大脑状态进行量化的能力，已有部分研究结果。其基本思想是在离线状态下持续刺激真实的全脑模型，精确地模拟不同的大脑状态，以便检测在迫使大脑状态之间转换时最有效的刺激类型和位置。在临床背景下，目标是健康全脑动态的稳态再平衡，以便预测由Hebbian学习引起的有意义的条件。【Hebbian学习：解释了在学习的过程中脑中的神经元所发生的变化。Hebbian理论描述了突触可塑性的基本原理，即突触前神经元向突触后神经元的持续重复的刺激，可以导致突触传递效能的增加。】具体地说，图4A显示了全脑模型拟合人类睡眠和清醒这两种截然不同的大脑状态的PMS空间。他们的策略是研究全脑模型的最佳刺激方式，迫使大脑在不同的大脑状态之间进行转换，从而将大脑从深度睡眠状态“唤醒”到清醒状态，反之亦然。全脑模型能够模拟这两种状态(图4B)，这两种状态是基于健康受试者在同步采集fMRI和EEG时逐渐入睡的连续神经成像数据中提取出来的。
（A）清醒状态(左)和睡眠状态(右)的实验结果和全脑模型结果的比较。（C）中间的大面板显示了对全脑区域进行系统、详尽刺激的结果。导致了从睡眠到清醒(上)和从清醒到睡眠(下)的不同过渡。这些结果为不同脑区在促进转换过程的作用提供了证据(图4C)，且多靶点刺激与以较低刺激量刺激每个靶点的结果类似。结果显示，对于从深度睡眠到清醒的转换，有些区域能够促进转换(如果有足够的刺激)，而其他区域则不能。相比之下，找到让清醒的大脑入睡的靶点要困难得多，这需要更高水平的刺激和更具体的靶点。虽然本文主要集中在药理刺激和电磁刺激上，但感觉刺激同样是一种生态学上有效和重要的方法。新的计算大脑状态转换的框架正在探索每个脑区在促进转换方面的潜力。然而，大脑是按层级组织的，这种穷尽的搜索可能会得到改进（图5A）。最近的进展包括表征大脑的基本亚稳态，以及基于结构连通性谐波模式分解函数数据的图信号处理。这允许对活动和底层结构之间的耦合/解耦进行量化，并将耦合强度与行为联系起来。
（A）左：Mesulam的开创性提议：大脑的处理是由一个独特的单模态区(蓝色和绿色)到整合的跨模态区层级形成的，右：Margulies随后的研究通过展示功能梯度如何显示层级组织，利用神经成像证实并扩展了这一提议。（B）通过揭示大脑组织的多维层级性质扩展了这一观点。（D）输出信息的空间图与大脑髓鞘化揭示的层级组织对应，而输入信息反映的是高阶整合加工。主要的感官区域，如视觉和听觉，不太可能在协调高级大脑功能中发挥作用。相反，人类高阶脑区对行为有直接影响，因此很可能会对大脑功能的协调产生直接影响。就强制在不同大脑状态之间转换而言，这意味着靶点脑区可能仅限于位于层级结构顶端的脑区。因此，量化人脑的功能层级是至关重要的。建立功能层级结构的一个有希望的框架是将谐波模式应用于功能连接性数据。图5B显示了如何揭示大脑组织的多维层级性质。一种互补的方法是估计大脑区域之间的双向信息流(图5C)，输出信息的空间图与大脑髓鞘化揭示的层级组织对应，而输入信息反映的是高阶整合加工(图5D)。利用这一方法，研究者发现与休息和七个不同任务有关的脑区的富人俱乐部效应。这可能是理解和定义大脑状态下功能层级组织内信息流的复杂组织方面的重要一步。最终，可能有助于确定强制大脑状态之间转换所需的必要且充分的网络。
7.结论与展望
我们可能很快就能准确地描述和控制健康和疾病中的大脑状态。未来需要：
(1)对大脑状态的构成有更深入的理解和定量的定义;
(2)进一步研究如何使用因果全脑计算模型来最好地预测大脑状态之间的转换;
(3)在其他动物中进行实验研究，以验证药物或电磁刺激会导致大脑状态之间的转换。主要的挑战包括：需要更好地描述大脑的结构连接体(理想情况下是在单个受试者水平上)，并有足够的细节来捕捉支持全脑模型的新兴特征的最佳特征。目前提出的评估有效连通性的框架在一定程度上解决了这些问题，但下一代全脑模型还需要通过更好的结构成像数据来进一步验证，例如，利用全脑多层功能磁共振扫描技术。
