急性脑出血早期发热的预后意义：INTERACT2研究
Journal of the Neurological Sciences 423 (2021) 117364
https://doi.org/10.1016/j.jns.2021.117364
发热(Pyrexia)对急性脑出血（ICH）预后的影响尚不确定。急性脑出血强化降压试验（INTERACT2）研究小组的Anderson等人，对研究队列进行了分析，旨在确定体温升高和临床、影像学结果上的关系。结果发表在2021年2月的《Journal of Neurologi Sciences》上。
01
研究背景
ICH
急性自发性颅内出血(Acute spontaneous intracerebral hemorrhage, ICH)致死致残率高。而发热一般发生在30-40%的ICH患者，与感染和中枢反应有关。急性缺血性卒中的临床前研究表明，高体温与大梗死面积、高死亡率相关。而在脑出血中，高体温预示着高死亡率、更大的血肿生长和残障率。针对251名发病24小时内入院，并在入院和第一个72h内进行体温测量的自发性ICH患者中发现，升高的体温可独立预测较差的功能结局,为免疫-炎症反应造成血肿周围水肿（PHE）提供支持。 INTERACT2研究是一个多中心、前瞻性、开放的、盲法评估、随机对照的试验，在伴有SBP升高（150-220mmHg）自发性ICH病人（＜6h）中，对强化降压（目标SBP 1h内降至＜140mmHg，并持续7天）和同期指南推荐BP管理（SBP＜180mmHg）的效果进行比较。研究小组的目的是确定早期体温升高与参与INTERACT2试验主要阶段的ICH患者的主要临床和影像学结局的相关性。
02
研究方法
ICH
在入组时，记录患者的人口统计学数据和临床特征，包括患者的体温(基线)。使用GCS和NIHSS评分在基线、24小时和第7天(或出院前) ，分别评估神经功能缺损的严重程度。患者在90天内接受了面对面或电话随访，通过改良Rankin量表(mRS)评估功能状态，并由对治疗、分配不知情的经过培训的研究人员进行。在研究治疗和随访期间，所有患者都接受了标准化的、指南推荐的脑出血治疗。
这些分析的主要结果是90天死亡情况。次要结果为合并死亡的重大残疾(mRS评分3-6分)，以及单独的90天的重大残疾(mRS评分3-5)。影像学结果为基线时和24小时的血肿体积(伴或不伴脑室内出血[IVH])和血肿周围体积(PHE)。
根据基线将体温分为两组(<37.5 vs≥37.5℃)。病人的基线特征若是连续变量被总结为平均数±标准差（SD）或中位数（四分位数范围[IQR]），若是分类变量则被总结为百分率（%），使用Wilcoxon和卡方检验进行分析。体温和90天-临床和影像学结局的关系分别使用logistic回归模型和ANOVA检验。对多变量模型进行基线预后因子的调整，包括以往文献和知识提示的混杂因素如：年龄、性别、是否在中国注册、糖尿病史、抗血栓药物、随机分配至强化BP降压组，对数转化的发病到随机分组的时间、SBP、心率、白细胞计数、高NIHSS评分（≥14），GCS评分，血肿的分叶部位，IVH和血肿体积。敏感度分析利用体温作为连续变量，设定可替代的升高分割点（＜37.0℃ vs. ≥37.0℃），使用逆处理概率加权(IPTW)法处理的倾向评分。统计学检验为双侧P的标准显著性水平，P＜0.05。
03
研究结果
ICH
2829名INTERACT2参与者中，有2792人(98.7%)有入院体温和90天临床结果数据，包括966人(34.1%)有基线和24小时CT扫描，可用于分析，如下图：
图1 病人流程图
总体而言，有39例(1.4%)患者在ICH发病6小时内出现基线体温升高。表1显示，与其他患者相比，基线升高体温的患者心率、白细胞计数、NIHSS评分、GCS评分较高，IVH较多，基线血肿和PHE体积较大。有发热和无发热患者发病至死亡的中位时间分别为7天(IQR 2-16天)和3天(IQR 2-10天)。
表1 根据体温确定患者的基本特征
数值表示为n(%)，平均值±SD或中位数(IQR)，BP表示血压;GCS, Glasgow昏迷评分;IVH,脑室内出血;NIHSS,美国国立卫生研究院卒中量表;PHE,血肿周围水肿。P值基于Kruskal-Wallis检验、卡方检验或Fisher确切检验。
表2显示，与正常体温患者相比，升高体温患者的90天死亡率更高(校正优势比[aOR] 2.44, 95%置信区间[CI] 1.02-5.82; P =0.044)。在多变量模型中，校正NIHSS而非GCS评分后观察到可比结果([aOR] 2.62, 95% [CI]1.08-6.33;P = 0.031)（表S1）。尽管在粗分析中，发热与死亡和重大残疾的结果相关(P = 0.027)，但在调整其他混杂因素后，这种相关性不再显著(OR 1.38, 95% CI 0.54-3.51;P = 0.467)。没有发现升高的体温和重大残疾之间的关系.
表2 体温升高和90天后的临床结局
CI:置信区间; OR,比值比。
*调整后年龄，性别，在中国注册，既往糖尿病史，抗血栓使用，强化降压治疗，对数转换的发病到随机分组的时间，收缩压、心率、白细胞计数、GCS量表、血肿的部位、脑室出血和基线血肿体积。
表S1 经过NIHSS评分调整的体温升高和90天临床结果
CI:置信区间; OR,比值比。
*调整后年龄，性别，在中国注册，既往糖尿病史，抗血栓使用，强化降压治疗，对数转换的发病到随机分组的时间，收缩压、心率、白细胞计数、NIHSS量表、血肿的部位、脑室出血和基线血肿体积。
在敏感性分析中，在一个较低的阈值(≥37◦C)升高体温，并将体温作为一个连续变量，与任何90天的临床结果无关(补充表S2和表S3)。尽管IPTW对死亡产生了类似量级的关联([OR] 2.17, 95%[CI] 1.75-2.71; P < 0.0001)，这些结果在单独的重大残疾和死亡并重大残疾的的结果不一致([OR] 0.73, 95%[CI] 0.62-0.86; P<0.0002) vs ([OR]1.14, 95%[CI]0.97-1.34; P 0.105)(表S4）。
表S2 以37°C为界点的体温升高,与90天的临床结果
CI:置信区间; OR,比值比。
*调整后年龄，性别，在中国注册，既往糖尿病史，抗血栓使用，强化降压治疗，对数转换的发病到随机分组的时间，收缩压、心率、白细胞计数、NIHSS量表、血肿的部位、脑室出血和基线血肿体积。
表S3 体温升高(作为连续变量)和90天临床结果
CI:置信区间; OR,比值比。
*调整后年龄，性别，在中国注册，既往糖尿病史，抗血栓使用，强化降压治疗，对数转换的发病到随机分组的时间，收缩压、心率、白细胞计数、NIHSS量表、血肿的部位、脑室出血和基线血肿体积。
表S4 逆概率处理加权方法(IPTW)分析体温升高和90天临床结果
CI:置信区间; OR,比值比。
表3显示体温升高的患者与其他人相比有更大PHE容量，同时在基线（10.89 vs. 3.14 cm3, P < 0.001）和24h(12.43 vs. 5.76 cm3, P 0.018)两个时刻。但在这两个时间点上，血肿体积(伴或不伴IVH)没有显著相关性。使用较低的体温升高阈值(≥37◦C)，作者发现在基线时高体温与所有影像学结果显著相关，但在24小时无相关(表S5)。在基线和24小时内，任何影像学结果与体温作为连续变量之间均未发现显著相关性(表S6)。
表3 体温升高和影像学结果（n=966)
CI为置信区间; IVH,脑室出血。
*调整后年龄、性别、在中国注册、抗血栓使用、起病至CT时间、收缩压、心率、白细胞计数、高NIHSS量表评分(≥14)和IVH。
†调整年龄，性别，在中国注册，抗血栓使用，从开始到CT的时间，收缩压，心率，白细胞计数，高NIHSS量表评分(≥14)，IVH，和对数转换的基线血肿体积。
表S5 以37°C为界点的体温升高和影像学结果（n=966)
CI为置信区间; IVH,脑室出血。
*调整后年龄、性别、在中国注册、抗血栓使用、起病至CT时间、收缩压、心率、白细胞计数、高NIHSS量表评分(≥14)和IVH。
†调整年龄，性别，在中国注册，抗血栓使用，从开始到CT的时间，收缩压，心率，白细胞计数，高NIHSS量表评分(≥14)，IVH，和对数转换的基线血肿体积。
表S6 体温升高(作为连续变量)和影像学结果（n=966)
IVH:脑室内出血;PE:参数估计;标准误差。
数值计算采用线性回归模型，以入院体温为连续变量。PE和SE对应于36.5℃以上每升高一摄氏度的温度。
*调整年龄、性别、在中国注册、抗血栓使用、起病至CT时间、收缩压、心率、白细胞计数、高NIHSS量表评分(≥14)和IVH。
†调整年龄，性别，在中国注册，抗血栓使用，从开始到CT的时间，收缩压，心率，白细胞计数，高NIHSS量表评分(≥14)，IVH，和对数转换的基线血肿体积。
04
研究结论
ICH
本文研究表明，早期体温升高对急性脑出血有预后意义，并为炎症反应对血肿周围水肿（PHE）的影响提供进一步支持。
05
讨论
ICH
在INTERACT2数据集的这些事后分析中，作者表明，自发性脑出血发生后早期体温升高与较高的死亡率、基线和24小时内的PHE体积较大有关。
作者的研究和其他缺血性和混合型脑卒中发热和预后差有关的相关结果一致，提示温度升高引起的各种形式的脑损伤中神经元损伤和脑水肿的加重。由于本文的分析仅限于出现症状后6小时内出现的ICH患者，并包括白细胞计数(炎症血的标志)的混杂因素的调整，因此ICH患者发热和死亡率的关系独立于早期感染。其他研究表明，炎症标志物，特别是C反应蛋白升高和ICH后的死亡率有关。另有研究表明，无论病因如何，体温升高都与急性卒中预后不良有关。
体温升高影响脑出血结果的机制尚不完全清楚。已有研究表明，炎症、谷氨酸兴奋性毒性和与血肿生长相关的过程，诱导周围脑组织的早期病理生理变化，如脑血屏障的破坏和水肿的发生，可能参与了发热的有害后果。
其他因素如抗凝剂的使用已被报道参与脑出血后脑水肿的发病机制。有研究表明，华法林的使用与水肿减少有关，表明凝血酶在PHE形成中可能的重要作用，或华法林在凝血块收缩中起的作用。由于报道的使用频率较低，作者的结果没有根据抗凝药物的使用情况进行调整。
与之前对发热和脑出血预后的研究相反，我们发现单独或合并死亡的重大残疾与发热无关。虽然这可能是由于小概率事件，但是体温升高的幅度和死亡在IPTW的分析中是一致的，提示早期发热在血肿占位效应和血肿神经损伤中的重要预测价值，但对与幸存者的功能结局影响较小。
06
研究局限
ICH
变量分析和IPTW分析对对于重大残疾的结果的不一致，特别是后者显示早期发热和良好功能结局相关，表明这些结果不太可靠。虽然可以对不同的统计方法进行详细的诊断，包括适当规范倾向性评分和协变量调整，但这些估计很可能由于低统计效能和残留混杂因子而出现随机误差和偏倚。
尽管研究使用了大量的、特征明确的脑出血患者队列，但这些人群主要包括仅-中度水平的的损伤、由血肿体积进行临床定义的脑出血、并且是被纳入了早期强化降压的一个临床队列中。此外，本文仅限于在症状出现后6小时内记录单一的基线体温，这可能是与其他研究报道的脑出血后72小时更高的发热发生率相比，该研究发热发生率较低(1.4%)的原因。结合缺乏细致的的发热的温度测量和管理方法,且只有一部分病人进行重复脑成像技术，研究结果可能存在选择和测量偏倚，尽管研究报告在身体的不同部位的温度测量仅有微小差异。此外，文章的主要分析没有得到敏感性分析的支持，敏感性分析使用较低的发热阈值和体温作为连续测量，但这些方法可能不适用于炎症的生物学测量。