世界阿尔兹海默病日丨艰难的新药研发现状：全球6款药物获批但不理想，国内39项临床多半仍在招募中
9 月 21 日是“世界阿尔兹海默病日”。
在中国，大约 1000 万人被阿尔茨海默症困扰，居世界之首，大约有 550 万美国人有阿尔茨海默病。在国内，老年痴呆的患病率已随着年龄的升高呈显著增长趋势：75 岁以上达 8.26%，80 岁以上高达 11.4%。
在近百年来，医学界虽然通过研究发现了许多关于阿尔兹海默症的致病机理和相关靶点，如 “β- 淀粉样蛋白（Aβ）假说”、“Tau 蛋白假说” 等，但仍然尚未完全揭示其涉及多个系统功能障碍的复杂致病机理。
由于阿尔兹海默症的发病机理至今没有彻底阐明，虽然有众多大药企都重金投入新药研发，但美国 FDA 只批准了 5 款治疗阿尔兹海默症药物上市，近 17 年来完全没有新药获批。目前为止，还没有能够干预病程乃至彻底治愈阿尔兹海默症的药物出现。
也正是由于存在巨大的、未被解决的市场需求，阿尔兹海默症成为了国内外药企集中力量攻克的热门领域之一。
国内：39 项阿尔兹海默症相关的临床试验正在进行
据药物临床试验登记与信息公示平台数据，截至 2020 年 9 月 21 日，全国共有阿尔兹海默症药物相关临床试验 97 项，多达 39 项阿尔兹海默症相关的临床试验正在进行（如下图所示）。
图丨国内正在进行的阿尔兹海默症相关临床试验（来源：药物临床试验登记与信息公示平台）
从试验进度上来看，长春华洋的琥珀八氢氨吖啶片（一种乙酰胆碱酯酶抑制剂）在国产新药中的研发进度较为领先，2017 年率先进入 Ⅲ 期临床。此外，礼来和阿斯利康共同研发的 LY3314814（一种β- 分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂药物）、绿叶制药的石杉碱甲缓释片也都处于 III 期临床阶段。
6 种药物已获中国或美国监管机构批准
2019 年 11 月 2 日，中国国家药品监督管理局官网宣布有条件批准治疗阿尔兹海默症原创新药甘露特钠胶囊（GV-971，“九期一”）的上市申请，“用于治疗轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能”。这是首款国产治疗阿尔兹海默症的获批上市原研新药。
GV-971 是一款靶向脑 - 肠轴作用机制的药物，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低 β 淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。联合研发单位包括中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药公司。
国家药监局的《药品注册管理办法（意见稿）》对 “附条件批准” 做出了这样的规定：药物临床试验过程中，符合以下情形的药品可申请进入附条件批准程序：治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的。
事实上，在过去一段时间内，GV-971 这款新药颇受学术界和业界的争议。鉴于阿尔兹海默症疗法的紧缺性和病患的需求，国家药监局批准了 GV-971 的上市申请，但在这款药物上市后，仍然被要求继续进行药理机制方面的研究、继续进行长期安全性有效性研究、并完善寡糖的分析方法。如果后续数据不理想，可能意味着这款药物会被撤回。
图丨中美批准的阿尔兹海默症药物（来源：公开信息）
而在美国方面，至今为止 5 种 FDA 批准的药物均属于辅助性治疗药物。除 2003 年上市的美金刚是兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂以外，其余四款药物均为胆碱酯酶（AChE）抑制剂；他克林由于毒副作用太大，目前已经退市。自美金刚上市之后的 17 年时间里，FDA 仅在 2014 年批准了复方多奈哌齐 + 美金刚的联合用药，此外便再未批准阿尔兹海默症新药。
和中国相似的是，在国外，阿尔兹海默症相关新药的研发同样如火如荼，但礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏等制药巨头的多个单抗药物均曾在 III 期临床阶段遭遇失败，为药物研发蒙上了一层阴影。据美国制药行业协会 2018 年 12 月报告数据显示，1998～2017 年期间，共有 146 项阿尔兹海默临床试验失败，多家大型药企自 2000 年以来共投入 6000 亿美元，大多数“颗粒无收”。
针对阿尔兹海默症这类致病机理不明、靶点不明的疾病，科学界进行药物研发就如同“瞎子摸象”，面临着诸多难题。值此世界阿尔兹海默症日，我们期待基础研究的突破能够为新药研发带来更大的推动力。
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