TIL实现治疗PD1耐药与KARS突变双突破！泛癌种有效
早在2019年5月，FDA就授予LN-145疗法突破性疗法认定，用于治疗化疗期间或之后进展的晚期宫颈癌患者。2021年4月,FDA又授予了sITIL-168这款药孤儿药的称号。将TIL疗法推向大众的视野。近日，TIL疗法在非小细胞肺癌(NSCLC）治疗上取得了重大进展。
TIL最新研究惊艳登场 免疫耐药后仍有效
近日，一项多中心、多队列二期临床试验OV-COM-202（NCT03645928），证明TIL疗法（LN-144、LN-145和LN-145-S1）单独或联合PD-1单抗用于治疗晚期实体瘤有效。
研究分为3个队列，队列1 纳入血液肿瘤患者，队列2是头颈鳞癌患者，队列3的是NSCLC患者，采用TIL疗法单独或联合PD1免疫治疗。
患者的基线特征如下：
根据公布的3B队列的研究数据显示，有28例晚期NSCLC患者纳入研究，之前均接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，其中24例患者接受过二线以上系统治疗。
1例完全缓解（CR)，5例部分缓解(PR)，12例疾病稳定(SD)，客观有效率(ORR)21.4%（其中CR3.6%，PR17.9%），疾病控制率(DCR)64.3%。随访时间8.2月，中位缓解持续时间(DoR)仍未成熟。完全缓解的1例患者（PD-L1表达阴性）有效持续时间超过了20.7月。
对于转移性非小细胞肺癌患者，经过标准一线治疗（包含铂双重化疗和ICI或TKI）后，治疗进展或复发后的选择有限，TIL疗法为这类患者提供了一个有效的选择。本研究TIL疗法在肿瘤治疗中展现了很好的疗效，且安全性良好。
FDA授予TIL孤儿药称号 治疗黑色素瘤
FDA在2021年4月就承认了TIL的潜力，授予了，AACR（美国癌症研究协会）大会上，Instil Bio公司公布了ITIL-168的回顾性研究数据：从2011年10月至2019年8月，共21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验，接受TILs细胞治疗，结果显示：总体客观反应率（ORR）67%。其中完全缓解率（CR）19%；部分缓解率（PR）48%；疾病控制率（DCR）高达86％！
治疗晚期宫颈癌DCR为89% FDA授予其突破性疗法
2019年5月，FDA授予LN-145的突破性疗法，是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究，该研究是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，用来评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（600,000 IU / kg）。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）和LN-145安全性。
经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解（（1 CR，9 PR，2uPR））。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。
我们知道对于复发，转移或持续性宫颈癌患者，大多数患者年轻，存活率很低。用于化疗和最近批准的免疫疗法的二线治疗的ORR为4％至14％。所以临床上急需新的疗法治疗晚期宫颈癌患者。LN-145治疗宫颈癌达到44%的有效率确实给临床治疗带来冲击，我们也期待其III期结果，希望早日获批，让更大的宫颈癌患者获益。
PD1耐药不再是问题
在早期的PD1治疗中，患者大多数会产生耐药性，让治疗进展停滞不前。在临床中，针对PD1耐药问题也提出了八大疗法，但是结果不尽人意。
TIL的独特之处在于，其获取的淋巴细胞是经过千锤百炼的“战士”。对于单靶点TCR-T或CAR-T，TIL是装备全面的“混合部队”，能攻击不同的癌症细胞。显然与癌细胞战斗经验丰富的“战士”更能打好抗癌这场胜仗！
如果将两种方法联合起来会怎么样呢？在临床实验C-144-01的II期中，66例已被诊断患有三期或四期转移性黑色素瘤的患者。这些患者均为至少接受3~4种全身性治疗药物和方案但效果不佳，他们同时还接受过PD-1抑制剂治疗。其中80%的患者接受过CTLA-4抑制剂治疗，23%的患者接受过BRAF/MEK抑制剂组合治疗。结果表明:患者接受治疗以后，中位随访时间为8.8个月，DCR80.3％，ORR达到36.4%。这说明，对PD-1/LD-L1抑制剂治疗疗效不佳的患者仍能获益于TIL疗法。
TIL让KRAS突变逃无可逃
KRAS突变是众多肿瘤都较为高发的一种突变基因，在25%的癌症病例（肺癌、胰腺癌和结直肠癌）中检出，与极差的疾病预后相关。目前仍然没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。虽然PD1/PDL1免疫治疗的出现让患者重燃希望，但依然不够高效。而TIL的技术可以攻克这项难题，为患者带来新的希望，预计在未来，可以为患者带来福音！
用事实说话!
一名50岁的KRAS突变的转移性结直肠癌女性患者,该患者接受了化疗以及肿瘤浸润淋巴细胞的单次输注，但由于患者出现疲倦而停用。后症状逐渐恢复，无其他不良反应。本案例中，患者在TIL输注4周即产生达到PR，9个月后除一个病灶进展，一个反应性病变（无存货肿瘤细胞）外，其余病灶几乎完全消失，进展病灶切除后，目前状况良好。
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