经皮消融在结直肠癌肝转移瘤治疗中的价值
结直肠癌肝转移极为常见，在初次确诊时已有20%~25%患者伴有肝转移，对于结直肠癌合并肝转移患者，只约10%~15%的患者转移灶有根治性手术切除机会，目前通过手术切除肝转移灶仍是治疗结直肠癌肝转移的最有效方法，文献报道肝转移灶切除后的结直肠癌患者5年生存率可达到40~57%。在原发灶根治切除术后，异时性肝转移发生率达30%左右，即在结直肠癌过程中有约50%的患者最终发生肝转移。当面对大肠癌发生肝转移的患者时，究竟应该如何决策是肿瘤外科医生需要面对的一大挑战。虽然肝切除术是治疗结直肠癌肝转移疾病的根治手段，但对于存在合并症、有限的肝脏储备或病变范围广泛，消融就成为肝切除术的替代手段。有几种可用的热消融技术，包括射频(RFA)、微波(MWA)、激光或冷冻消融(CWA)以及非热消融技术，如不可逆电穿孔(IRE)，也称为纳米刀。那么经皮消融术在结直肠癌肝转移中的治疗价值究竟如何？
【常用消融技术简介】
所有基于热的消融方式都是通过蛋白质变性和凝固性坏死的共同终点来影响细胞死亡。其中临床应用较多的是热消融技术，肿瘤细胞在外界温度超过49度时会发生不可逆的细胞损伤，其中有代表性的是射频消融（Radiofrequency ablation,RFA）和微波消融（Microwace ablation，MWA）
射频消融（FRA）其原理是通过射频场将电流传到电极针顶部，与周围组织发生离子震荡产生热能并传到周围组织，从而使肿瘤组织发生凝固性坏死。目前，市场上有单极或双极射频系统，具有单个或集群式水冷电极。RFA的局限性和缺点包括存在一个只有几毫米大小的有源加热区，以及大容器产生的负面影响(热沉效应)和残炭。在100°C时，水分从组织中蒸发，导致干燥，由此产生的电阻抗限制了热传输的体积。国内指南指出，RFA仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗，建议选择肝转移灶最大直径<3cm且1次消融最多5枚.
微波消融（MWA）的工作原理类似于射频消融，利用915MHz或2.45GHz发生器(在连续或脉冲传输模式下)产生的电流来导致蛋白质变性和凝固性坏死。与RFA相比，所产生的电磁场受阻抗、散热器效应、低热导率和周围组织低穿透性的影响较小。目前，MWA已经被认为是RFA的一种有利的替代方案，并在许多中心已经成为首选的消融方式。
激光消融或激光间质热疗(LIT)利用尖端裸露的微米光纤传输红外线(700-1200 nm)来产生热量。光纤连接到钕：钇铝石榴石(Nd：YAG)发生器或二极管，产生精确的波长。影响消融区大小的因素包括纤维大小、使用的波长、消融过程的功率和持续时间以及周围组织的具体传导和穿透参数。
冷冻消融利用−160°C的极端低温来导致细胞死亡。由于焦耳-汤姆逊效应，探针尖端有热量提取，导致温度下降并形成冰球。冷冻消融包括交替的冷冻-解冻-冷冻循环。在第一个冷冻周期中，细胞外的冰形成，在解冻周期中，由于渗透扩散，这些冰进入细胞并重新结晶。在第二次冷冻循环中，细胞内晶体的大小随着细胞膜的随后破裂而增大。除了这种早期的细胞效应，还有一种晚期的血管效应，涉及内皮损伤、血小板和微血栓聚集，从而导致缺血和细胞死亡。
不可逆电穿孔（IRE）是一种非基于热的消融方式，也称为纳米刀。其原理为透过精细的探针将超短高压电脉冲传送到目标区域，以产生的强大外部电场，导致细胞膜发生电穿孔（即在细胞膜中形成可渗透离子的纳米大小孔道。导致细胞膜失去生理功能而引起细胞凋亡，最后人体再通过免疫系统清除细胞碎片。由于不可逆电穿孔技术可避免身体组织暴露于极端的高低温，因此对周围组织的潜在伤害可降至最低。目前，IRE用于复杂部位的消融，如病灶贴近肝门胆管。
【病例选择】
目标肝转移灶的大小和数量是影响经皮消融疗效和安全性的重要因素。虽然理想的靶点是直径<3 cm的孤立病灶，但普遍接受的适应症包括不愿意或不能接受手术的患者，转移灶<5个，每个直径小于3cm。根据欧洲心血管和介入放射学会最近发布的“肝肿瘤热消融实践标准”，经皮热消融技术适用于多达5个直径<3厘米的结直肠癌肝转移瘤，存在于可切除或不能切除的患者中。
与评估术后结直肠癌肝转移CLMS数据的研究报告的结果相似，就经皮消融而言，转移的数目(通常超过3个)似乎是肿瘤复发的独立预测因素。Siperstein等评估了234名报告总体中位生存期差异显着(27个月对17个月)的患者，这些患者与最初出现的转移灶少于或多于3个有关。靶病变的大小是消融后局部复发的众所周知的预测因子，影响无病生存；Mulier等人对5224个接受经皮和术中RFA治疗的肝肿瘤进行评估，得出结论：直径在3-5cm之间的病灶与直径<3 cm的病灶相比，局部复发率更高。影响热消融术后整体和局部肿瘤无进展生存率的其他因素包括：初次切除时淋巴血管侵犯，从最初诊断到发现肝转移的无病间隔时间在12个月以下，CEA水平高于30 ng/mL。
分子和增殖标记物(Ki67、胸苷酸合成酶、p53、KRAS和BRAF)可能有助于预测消融后的结果，为肿瘤个体化治疗提供了一个有价值的分层工具。在消融结束时发现肿瘤Ki67是局部肿瘤进展和总体患者生存的一个强有力的独立预测因子，Ki67比率很高，提示这些肿瘤可能具有消融抵抗机制。切缘大于10mm与没有局部进展相关，特别是在KRAS野生型疾病患者中，而在RAS突变肿瘤中，消融切缘大于10mm是实现局部治愈和持续局部肿瘤控制的强制性条件。
安全边界是控制局部肿瘤控制和肝脏无进展生存率的重要技术因素；至少5 mm的安全边界是成功消融的先决条件，而Calandri等人的研究报告指出，切缘≥10mm与持续的局部肿瘤无进展生存率相关。Shady等人报道称，足够的消融边缘仍然是肿瘤完全消融的最重要的技术因素，消融边缘至少5毫米，消融边缘> 5 mm和组织学证实无肿瘤消融区的LTP率（3-15％）与楔形或解剖切除术后手术部位复发相当（3.7-12.8％）。这可能是一个有价值的策略，特别是对于有潜在风险因素的患者，如既往暴露于动脉化疗或先前存在的胆管扩张，边缘超过10 mm可能是胆道并发症的额外风险因素。
目前没有明确的证据支持一种消融技术优于另一种消融技术。微波受任何类型的阻抗驱动性能的“散热”影响较小，可达到100°C以上的温度，在较短的时间内产生相对较大的消融体积，而不需要放置接地垫。射频和微波消融治疗结直肠癌肝转移疾病有相似的技术效果和局部进展率，尽管微波对血管周围肿瘤有更好的效果。
纵观文献，支持IRE应用于结直肠肝转移疾病的数据有限，主要集中在如果接受热消融或手术治疗，被认为有侧枝损伤高风险的部位的肿瘤。2018年一项美国的回顾性研究结果显示，MWA的手术时间较RFA明显缩短，病灶的局部复发率RFA组是20%，MWA组为10%，有明显的统计学差异。
【经皮消融与其他治疗方法的比较】
EORTC-CLOCC试验的结果表明，消融+部分肝切除组与单纯部分肝切除组的存活率相当，有可能导致长期的疾病控制，而且并发症发生率较低，支持消融而不是单纯化疗。因此，对于不能切除的CRLM的证据似乎达到了最高水平。NCCN指南指出，只要所有可见的疾病都能被根除，建议单独消融或与切除联合治疗CLM。经皮消融的临床结果肯定在改善，在最近的系列中，5年存活率超过50%，与手术切除的结果相似。比较部分肝切除术与经皮微波消融术或部分肝切除术加热消融术与较大肝切除术的存活率和并发症发生率。目前，在日常的临床实践中，选择经皮穿刺技术而不是手术方法的原因包括：周围小肿瘤可以边缘切除，患者有并发症，未来肝脏残留物不足，患者的选择，以及靶病变的解剖定位困难。影响治疗决定和结果的一个不可测量的参数是靶病变的位置。肝切除范围的扩大显然与发病率有关，不仅与病灶大小有关，而且与部位有关。对于中心部位的病灶，肝切除会导致大体积的切除，经皮消融可以提供类似的疗效和成功率，但并发症和发病率较低，且不会相关的肝实质丢失。对于可切除的患者，经皮消融也可以是首选，只要肿瘤可以在边缘范围内消融，并在要求密切成像随访的时间理论测试范围内进行消融；这比进行切除更安全，因为它允许疾病的生物学表现出来，同时提供类似手术的局部治疗，但发病率要低得多。
手术和消融都是推荐和首选的治疗方法，而不是放疗。这是因为目前立体定向体部放疗(SBRT)治疗结直肠癌肝转移疾病的证据很少。大量的消融文献报道，3年生存率高达88.6%，5年生存率高达53%，而7~10年的长期生存率为18.0%~35.9%，明显高于SBRT术后。经皮消融以正常肝组织的安全边缘破坏靶肿瘤，而不损害未受累的肝组织。这与SBRT应用相反，SBRT通过周围的辐射入口影响更多的正常肝实质，从而导致肝脏毒性。因此，重复使用SBRT治疗更有可能导致肝脏毒性甚至失败。相反，经皮消融很容易允许重复的热消融，毒性有限，提供与那些可以治疗后续肿瘤和局部肿瘤进展(LTP)的患者相同的生存期，而那些可以治疗单个肿瘤的患者。与SBRT相比，经皮热消融以更低的成本和单次疗程提供了更好的肿瘤学结果，而不像需要SBRT的高成本多疗程。
热消融是一种具有局部治疗意图的肿瘤治疗方法，可提供显著和持续的局部肿瘤控制。在化疗的基础上加用热消融术可以降低发病率、死亡率和成本，提高生存率。消融边缘是优化局部肿瘤控制的最重要、最单一的技术因素。肿瘤的大小和数量、位置、生物学和遗传学是影响疗效和安全性的额外因素。就存活率而言，经皮消融与外科手术相比较，并发症发生率较低，已成为结直肠癌肝转移患者综合治疗中的重要一环。
参考文献 ：
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