新版帕金森病基层治疗指南，药物治疗要点

我国65岁以上人群帕金森病的患病率为1700/10万，与西方国家相似。中国现已逐步进入老龄化社会，据估计，我国帕金森病患者已达到260万例，约占全球患者的一半，预计每年新增帕金森病患者近20万例，至2030年将有500万例帕金森病患者。治疗药物治疗药物治疗的原则是以达到有效改善症状、提高工作能力和生命质量为目标。1常用药物及注意事项（1）抗胆碱能药目前国内主要应用苯海索，药理作用为选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，剂量为1~2 mg、3次/d。主要适用于伴有震颤的患者。对年龄<60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能；对≥60岁的患者应慎用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。（2）金刚烷胺本药物能够促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺再摄取，剂量为50~100 mg、2~3次/d，末次应在下午4：00前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。（3）复方左旋多巴（多巴丝肼、卡左双多巴缓释片）左旋多巴可以脱羧生成多巴胺，初始用量为62.5~125.0 mg、2~3次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现不良反应的适宜剂量维持，餐前1 h或餐后1.5 h服药。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。运动并发症是帕金森病中晚期常见的症状，包括症状波动和异动症，多由长期及高剂量左旋多巴诱发。以往多主张尽可能推迟应用复方左旋多巴；现有证据提示早期应用小剂量（≤400 mg/d）并不增加异动症的发生。建议复方左旋多巴单药治疗时剂量不超过400 mg/d（以左旋多巴含量计）。（4）多巴胺受体（DR）激动剂药理作用为与DR结合，兴奋DR。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。DR激动剂的不良反应与复方左旋多巴相似，它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。（5）单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂抑制多巴胺的重摄取及突触前受体。MAO-B抑制剂与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类和四环类抗抑郁药物联合使用时，有发生严重不良反应的报告，因此与抗抑郁药物联合应用时应谨慎或避免联用。（6）儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂在疾病早期选用COMT抑制剂恩他卡朋与复方左旋多巴合用，可以增强复方左旋多巴疗效但可能增加异动症发生；在疾病中晚期，当复方左旋多巴疗效减退时，添加恩他卡朋可达到进一步改善症状的作用。2针对运动症状的药物治疗决策（1）早期（Hoehn-Yahr 1.0~2.5级）一旦早期诊断，即应尽早开始治疗。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。

▲早期帕金森病运动症状的治疗策略①非老年起病患者：在不伴有认知功能减退的情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+COMT抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南，首选方案为非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或复方左旋多巴+COMT抑制剂；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则首选方案为金刚烷胺；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则首选方案为复方左旋多巴或复方左旋多巴+COMT抑制剂；也可在小剂量应用方案非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺时，同时小剂量联合应用复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。②老年起病或有伴认知功能减退的患者：一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的不良反应。

▲早期帕金森病的单药用药选择方案

▲早期帕金森病的联合用药选择方案（2）中晚期（Hoehn-Yahr 3~5级）中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症。运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）亦有疗效。

▲帕金森病症状波动的处理原则

▲ 帕金森病异动症的处理原则3针对非运动症状的药物治疗决策（1）精神障碍的治疗最常见的精神障碍包括抑郁和/或焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若为前者则依次按顺序逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上措施症状仍然存在，在不加重帕金森病运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致，需对症用药。针对幻觉和妄想的治疗，推荐选用氯氮平或喹硫平，氯氮平会有1%~2%的概率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。对于抑郁和/或焦虑的治疗，可应用SSRI，也可应用DR激动剂，如普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。劳拉西泮和地西泮可用于缓解易激惹状态。针对认知障碍和痴呆的治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂。（2）自主神经功能障碍的治疗①便秘摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（10~20 g/d）或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗胆碱能药并增加运动。②泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁可采用外周抗胆碱能药；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状），若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。③体位性低血压应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动剂米多君治疗；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。（3）睡眠障碍的治疗如果与夜间的帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂则会有效。如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4：00前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药。或选用短效的镇静安眠药。对RBD患者可睡前给予氯硝西泮，一般0.5 mg/晚。EDS可能与帕金森病的严重程度和认知功能减退有关，也可与抗帕金森病药物DR激动剂或左旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡，则提示药物过量，将用药减量会有助于改善EDS；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。（4）感觉障碍的治疗最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、RLS。目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。疼痛或麻木在帕金森病患者中比较常见，可以由帕金森病本身引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗帕金森病药物治疗'开期'疼痛或麻木减轻或消失，'关期'复现，则提示由帕金森病所致，则调整抗帕金森病治疗以延长'开期'。反之，则由其他原因引起，选择相应的对症治疗。对伴有RLS的患者，在入睡前2 h内选用DR激动剂如普拉克索，或给予复方左旋多巴。非药物治疗1．手术治疗早期药物治疗显效明显，而长期治疗的疗效明显减退，或出现严重的运动波动及异动症者可考虑DBS治疗。2．中医、康复与运动疗法中医或针灸等作为辅助手段对改善运动及非运动症状也可起到一定的作用，见《帕金森病的补充和替代疗法：2018循证临床实践指南》评价内容与推荐建议 。与PD药物联合治疗的干预方法类型推荐强度证据水平中草药B低针刺B低艾灸C低药物针刺GPP不足运动（气功、太极、瑜伽、步行等）B低注：推荐强度等级：A，推荐；B应该考虑；C可以考虑；D不推荐；GPP建议根据临床经验。3．心理疏导帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后，是影响患者生命质量的主要危险因素之一，同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性。因此，对帕金森病的治疗不仅需要关注改善患者的运动症状，而且要重视改善患者的抑郁等心理障碍，予以有效的心理疏导和抗抑郁药物治疗，从而达到更满意的治疗效果。疾病管理01尽早诊断PD早期症状并不典型，明确诊断困难，当出现典型运动症状时，疾病已进展至中晚期，对患者日常生活和工作均产生明显影响；而且帕金森病进展速度与发病时间并不呈线性关系。02尽早治疗早期诊断、及时干预，对提高疗效、改善生命质量和预后极为重要。一旦诊断帕金森病，就应该早期开始治疗，力求实现'尽可能以小剂量达到满意临床效果'的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。03个体化治疗模式帕金森病的治疗没有绝对的固定模式，因为不同患者之间的症状可能会存在区别，对治疗的敏感度也存在一定差异。不同患者对治疗的需求存在不同，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此，结合自己的治疗经验，体现个体化原则，以期达到更为理想的治疗效果，提高患者的生命质量。

参考资料：中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会, 等.帕金森病基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020,19(1):5-17.图片来源：网络