【笔记】牛股集中营CDMO的诗和远方在大分子
CXO公司的基本价值是解决临床高需要的新药需求与逐渐增加的研发成本之间的矛盾，市场空间取决于下游客户的研发投入和外包渗透率。对传统药企来说，研发投入由企业研发意愿和过往销售收入决定，跟踪变量包括药企研发支出、PIPELINE数量等。新兴药企因不具备生产工厂、设备等，相对药企外包意愿更强，主要跟踪变量为其融资金额。
CMO组织向前结合CRO为客户提供的升级版服务，主要为医药生产企业以及生物技术公司的产品，特别是创新产品，提供工艺开发以及制备、工艺优化、注册和验证批生产以及商业化定制研发生产服务的机构。与传统CMO业务模式相比，CDMO业务突出“定制研发+定制生产”，技术创新、项目管理等综合壁垒更高，更符合产业未来发展趋势，是强化版本的CMO。CRO业务的核心产能是员工数量，CDMO/CMO业务的核心产能是固定资产数量。本文重点从CDMO角度来看创新药CXO行业的发展趋势和投资逻辑。
CDMO的核心价值和竞争壁垒
CDMO在于利用自己专业化和规模化优势，在研发和生产的不同阶段帮助客户节约成本、提高成功率和效率、全面合规：
（1）成本：据Chemical Weekly（印度化工周刊）估计，生产环节占新药研发总成本的30%左右。生产成本主要由两部分组成，一是生产设备购买及其建设、维护成本，二是人力成本。由于专业化优势，CDMO企业拥有多种类型的生产设备，可以满足不同委托企业的生产需求，而其中部分设备价格较高，若制药企业仅用于一款药品的研发则是不经济的；又由于规模效应，CDMO企业的人力成本更低。
（2）成功率和效率：由于每一阶段生产环节的生产要求不同，因此每一阶段都需对生产工艺进行改进，依托专业化的生产工艺的技术积累，CDMO企业能够更好更快地完成生产工艺的改进，从而提高新药研发成功率以及生产效率。
（3）合规：CDMO企业帮助委托企业优化生产工艺水平，运营管理生产，使得产品质量以及生产环节的环保等指标达到监管要求。
CDMO行业壁垒：
硬件：符合客户和监管部门的质控/合规要求的厂房和生产设备；
软件：则是通过多种不同类型的项目和客户，所积累的研发能力和管理能力，以及口碑品牌。
而这些CDMO的软硬件能力，在满足大型药企和创新型中小药企两种主要类型客户的核心诉求上，又有不同的体现。
向前一体化：从CMO到CRO
1. 市场需要：
在CDMO模式的诞生地欧美，CDMO更多是作为大型药企重磅品种商业化生产的灵活产能，依靠生产线产能竞争优势，产生规模经济效应，Lonza、Catalent、DSM等国际性大规模产能巨头就是该类代表；而在资本助力下成长起来的中小创新药公司正在蓬勃发展，然而基于团队、管线单一和基础设施的不足，使得他们更加青睐于整体外包。前10大跨国药企MNC的研发管线在全部研发管线中的占比已经由2011年的 13.4%下降至2019年的6.6%，与之相反，仅有1-2个研发管线的Biotech公司的管线数量占比由2011年的14.9%持续提升，2019年占比达到19.5%。
国内除了药明生物外，绝大多数CDMO公司目前的核心收入，都来自于小分子的API/中间体生产。然而未来药企客户更多的希望CXO公司能够提供一站式的全流程服务，以在成本得到管控的同时提高研发效率。
在下图中我们可以看到小分子领域拥有CRO-CMO能力的公司有：药明康德、康龙化成、凯莱英、药石科技、维亚生物等。大分子领域能力比较全面的只有药明生物一家。
2.CRO是行业的流量入口：
CRO是行业的流量入口，一站式服务的优势对于客户端来说可以减少协调成本，加快研发效率，而对于CXO行业来说，从药物发现阶段接入客户可以保障后期定单规模。
前期CRO项目多，意味着连续不断有持续放量的临床后期/商业化项目，如果没有项目管线和项目梯队，则未来业绩持续高增长的不确定性会较大，因此为了保证中长期业绩的可持续性，必须保证足够的项目管线，即跟随分子发展（FollowtheMolecule）模式。一方面3-5年后的业绩增量重要来源（临床后期/商业化项目）是目前的临床前/早期临床项目；另一方面，新药研发低成功率、充满了不确定性，因此需要保证足够多的项目，才能保证源源不断的大订单/临床后期及商业化项目。一般我们认为，同等条件下，项目梯队越合理、高质量的早期项目越多，未来的业绩可持续性和增长动力越强劲。
CDMO订单规模趋势：
订单规模也随项目的进展呈现明显放大趋势：
临床前/临床1期（公斤级/十万美元级）
临床2期（0.1-3吨级/百万美元级）；
临床3期（1-10吨级/千万-亿元人民币级）；
新药申请（3-100吨级/亿元人民币级）；
新药上市后（3-100吨级/重磅药10亿元人民币以上）。
CDMO创新药订单的放量拐点一般在新药申请阶段，而随着创新药的专利到期，进入产品生命周期的末段，CDMO的订单规模也进入相对衰退期，而其中的特色原料药大品种依然盈利。
也就是说，CMO公司的订单可以来自于两个方面，1创新药逐步落地进入临床的订单，2仿制药路径—特色原料药制剂一体化。本文的重点是从创新药服务CXO角度看待行业。
从需求侧看小分子CDMO产业机遇
CDMO市场需求侧主要指标：
一是大小药企的工艺开发和试验药物生产的外包部分（研发投入*CDMO外包渗透率）；
二是商业化订单生产中的外包部分（生产成本*CDMO外包渗透率）。影响CDMO增长空间的核心因素包括：
（1）大型药企的销售收入增长情况和研发投入意愿；
（2）创新型中小药企的融资情况（绝大部分投入研发）；
（3）CDMO外包渗透率。
1）大型药企的研发投入强度维持高位
TOP20药企的研发项目数量在2015-2016年迅速增长之后维持高位水平（2000+），而创新型中小药企的研发项目数量则维持7%左右的年均增长速度。
IgeaHub对TOP10药企研发投入占营收比例进行的统计数据，则进一步证实了大型药企的研发投入意愿：在营收实现增长的同时，TOP10药企的研发投入占比营收的水平，从1997-2000年的12%上升至2015-2018年的17%左右。
虽然创新药的平均上市费用增加和销售峰值减少，导致大型药企整体投资回报率降低，但是新产品的增量价值和超级重磅药的潜在预期，吸引着大型药企持续投入创新，维持较高的研发投入比例。同时，由于整体投资回报率降低，大型药企为了追求效率提升和成本控制，会选择将更多研发和生产内容外包，而不是在内部执行；这个趋势从大型药企纷纷关厂裁员的现象就可见一斑。
2）小型制药公司助推外包行业发展
在每年FDA新批准的产品中，由小型制药/生物技术/虚拟制药公司研发的产品占比，由2013年的7%上升至2017年的39%，并预计该占比在未来几年将持续增加至47%。
Frost&Sullivan(本文所引用的Frost&Sullivan数据均转引自药明康德招股书或康龙化成招股书)对于全球细分药企研发支出情况的数据统计和预测，也显示出2014年以来，在创新的驱动和资本助力下，中小药企的研发投入增长，明显快于全球药企整体水平。
在工艺开发和生产外包的环节，小型药企也比大型药企更倾向于外包。根据 Informa对200多家制药企业的调查，目前，在临床阶段，40%的企业将50%以上的生产任务外包给CMO/CDMO企业；而在商业化生产阶段，小型药企和大型药企分别有50%和19%的生产任务进行了外包。
3）药品研发和生产外包渗透率不断提升
根据Frost&Sullivan和EvaluatePharma的数据统计和预测，全球CDMO行业将保持两位数增长，显著快于药品销售额的个位数增速。
而全球临床CRO龙头Parexel的数据所显示出来的研发外包(CRO)渗透率增加的趋势同样明显：2014年和2011年相比，无论药企销售规模大小，CRO渗透率都大幅增加，而且中小规模药企的渗透率增加幅度更加明显；分区域来看，CRO渗透率水平在北美、欧洲和亚洲地区都有显著提升。
以不同类型和阶段的工作环节进行区分，外包渗透率会有一定差异，而这些差异一般是因为工作内容的重要性和潜在的规模经济需求导致：比如商业化生产阶段（创新药API生产和制剂生产）相比研发阶段（API开发和制剂开发），非核心成分更多，因此商业化生产的外包渗透率明显高于研发。
从供给侧看小分子CDMO的竞争力
供给侧主要看：1.人力资本；2研发投入、3.在建工程推进；4.国际认证
人才。人员规模是公司扩张的基础。从人员总数看，近三年中国CXO企业普遍处于扩张期，药明康德、康龙化成等行业龙头也引领了行业内的“人才大战”。其中药明康德不仅人员扩张迅猛，而且员工学历水平较高，截止2019年药明康德博士员工数量已有1022人，远超国内其他CXO企业。
在建工程。除员工数量外，对于CXO公司而言，固定资产的扩张则也是反映企业成长性的另一良好指标，尤其对于CDMO公司营收增长与固定资产增长间相关系数更高。我们用企业在建工程/固定资产表示公司扩产规模与扩建意愿。自2017年-2020年上半年，药明康德、睿智医药、昭衍新药、凯莱英与药石科技均处于大幅扩产期，药石科技的在建工程与固定资产的比在2020年上半年甚至突破100%。在订单饱满需求饱和的情况下，利用固定资产的扩张横向拓宽业务宽度，增加企业产能，之后通过产能释放提高企业研发与生产服务的供应能力，使得CXO公司走上企业扩张的正循环。
研发支出。
全球布局。如果考虑到药物创新是美国等国家的优势产业，那么在CRO公司在国外的布局和认证也是一个很重要的指标。因为你离客户近，你的服务和创新才能提上来。就像福耀玻璃、先导智能的逻辑一样。
小分子CDMO行业中期爆发的机会点
1.进入临床后期和商业化阶段的药物增加促进CDMO加速增长。
CRO业务的放量大多在临床阶段，CDMO业务的放量大多在商业化阶段。早中期阶段时，受益较多的外包子领域是药物发现CRO和临床前/临床研究CRO，同时并行的API和制剂开发工作（研发阶段CDMO），由于项目收入体量相对较小、外包率较低，CDMO公司获益程度有限。随着项目进展，当有更多的订单从早期进入临床3期和商业化阶段时，CDMO公司有望迎来爆发式加速增长。
一般从药物发现/临床前阶段进入临床，需要3-4年时间，从资本最开始踊跃投入的2013年开始算起，到2017-2018年国内CRO爆发式增长的阶段（Frost&Sullivan数据），正好是3-4年。如果研发顺利，一般从临床阶段到临床3期/商业化阶段，需要3-6年时间；从2017年国内CRO爆发式增长开始算起，国内CDMO行业正行驶在发展的快车道上。
2.MAH制度促进。MAH制度实现了药品所有权与生产权的分离，允许药品生产企业、研发机构或科研人员成为独立的药品上市许可持有人，自行或委托其他药品生产企业生产药品，并对生产、销售的药品质量承担主要法律责任。国内CDMO/CMO企业在MAH制度下能够承接更多的药物研发生产订单，也极大调动了创新型药物研发机构的动力，避免只能“卖青苗”的被动局面，未来来自国内的药物研发生产订单将显著增加。
3.国内产业链优势，人口红利带来病患数量和招募成本优势，工程师红利可以让行业得以较低成本雇佣高素质的科研人员，驱动CXO产业发展。（但工程师红利有窗口期，还要进一步探讨，但综合成本，中国一定是占优势的。）
国内CDMO的诗和远方在大分子
CDMO的两个方向：1小分子，主要是化药。2大分子，主要指生物药。国内小分子CDMO企业主要为合全药业、凯莱英、博腾股份、九洲药业；而大分子CDMO领域，药明生物一家独大。
而大分子或制剂业务则大多是刚刚开始，并不具备成熟的技术团队和很多成功的项目经验。
从短期到中期维度（2-3年），更具比较优势的国内小分子CDMO将更明显获益于这一轮行业需求提升和全球产能转移趋势。
小分子CDMO行业近年来保持快速发展势头。其市场规模由2014年的147亿美元增至2018年的204亿美元，复合年增长率8.5%，预期将进一步增至2023年的339亿美元，复合年增长率10.6%。
从中期看CRO+CDMO一体化是趋势，全产业链平台化发展机会将会更多，但如果要走向更远的未来，就必须进入生物药大分子CDMO领域。
根据EvaluatePharma的数据统计和预测，在全球药品销售额Top100产品中，生物药占比提升明显，从2010年32%到2017的49%，2024年有望进一步提升到52%；全球生物药的整体销售额增速也明显快于传统药物。
相比小分子药物，生物药更有希望成为超级重磅品种的预期，也是各个药企大力投入生物药研发的另一个核心驱动力。根据EPharma的预测数据，2024年销售额超过百亿美元的4个品种中有3个是单抗，而销售额排名TOP10的产品中有一半是生物制剂。
生物药在销售端的强劲表现，驱动了生物药研发投入和生物药外包市场的快速增长，根据Frost&Sullivan和EPharma的数据统计和预测，全球近年来的生物药研发投入的增速（高个位数至10%+），明显高于化学药研发投入增长的水平。而全球生物药CMO市场的同比增速也在20%左右，远高小分子药（10%左右）。
以Lonza为代表的全球性CDMO巨头也开始跟进并重点战略布局是制剂或生物技术领域，同时小分子原料的收入占比逐年减少。
大分子CDMO行业壁垒：
工艺开发和生产水平在生物大分子的研发中具备关键性价值。小分子药物的研发过程方向性一般较差，由于特异性较弱，需要探索合适的靶点以及作用机制。
而生物大分子药物一般特异性较强，靶点较为明确，研发的难点主要在于生物大分子药物结构较为复杂，且稳定性较差，生产制备存储的难度更高，产能瓶颈难以突破。
因此，生物大分子药物的产能及技术壁垒明显高于小分子，成熟掌握大分子药物工艺开发和生产能力的CDMO相对稀缺。这种稀缺性体现在全球的竞争格局上，表现为：大分子CDMO行业集中度相对小分子明显更高，国内市场药明生物一枝独秀。（可惜和药明康德分开了。）
小分子CDMO行业的竞争格局
1、药明康德的平台化发展路径：药物发现CRO服务提供良好的流量入口，为后续下游业务提供导流作用。该模式有几大业务协同，①药物发现CRO→CMC→CDMO→CMO；②药物发现CRO→临床前开发；③临床前CRO→临床CRO；④CDMO→临床CRO；⑤几大业务模块的相互协同和导流，一站式服务。过去15-20年时间，该流量入口效应最明显也最成功的的导流即为药物发现CRO（实验室化学）→狭义CMC（临床前药学研究）→狭义CDMO（临床开发订单）→CMO（验证批&商业化产品生产）。药明康德打通了前端入口——中国区实验室的化学服务部（CSU）到后端合全药业的CMC→CDMO→CMO的小分子全产业链环节，实现了端到端的一站式小分子化学、开发、生产服务。
3月2日，药明康德宣布完成对英国基因治疗技术公司OXGENE的收购。OXGENE成为药明生基全资子公司及欧洲首个研发生产基地。药明生基是药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基通过OXGENE成功解决了细胞和基因疗法在病毒载体生产方面的复杂性难题。OXGENE整合了细胞和基因生产所需的全套技术，提供从创新候选药物发现、开发、测试到规模化生产的端到端服务，并助力全球商业化进程，用于腺相关病毒（AAV）生产的新型TESSA技术和用于慢病毒稳定生产的XLenti解决方案，提高了细胞和基因疗法产品的生产效率，还显著降低了成本。
2、康龙化成自2015年以来重点布局了下游CDMO的团队和产能，通过5年左右的时间，逐步打通了从前端实验室化学到CMC、CDMO、CMO（2021年下半年绍兴一期商业化产能落地），未来成长确定性强，是目前确定性最大的两家一站式综合赋能新药研发平台之二（龙一为药明康德）。与此同时，康龙化成公告称将建设大分子生物药中试车间，加速发展临床大分子生物分析检测服务。倘若出现合适的标的，公司亦将考虑收购机会，为大分子生物药的发现及开发平台注入新的研发能力。
3月1日，康龙化成以1.187亿美元收购艾伯维旗下位于英国的先进生物药生产基地ABL。康龙化成通过此次收购，获得生物制剂(大分子药物)和细胞和基因疗法（CGT）的研究、开发、商业化能力。
3、目前除了康龙化成外，有潜力形成“药明式”平台化布局的企业有：
①药石科技，分子砌块→中间体→原料药→制剂，克级订单→千克级订单→十千克级订单→百千克级订单→吨级订单（药物发现阶段→临床前阶段→临床早期阶段→临床后期阶段→商业化阶段），通过南京药石、山东药石、晖石药业、药建康科等形成CRO→CMC→CDMO→CMO的发展路径。
②维亚生物，前端有成体量的药物发现业务（公司在靶点研究与验证，特别是蛋白结构解析方面有较强优势），2020年通过收购朗华初步完成CRO→CDMO的业务布局，未来有望通过提升CDMO能力、打通CRO→CMC→CDMO→CMO业务链条，形成一站式平台化布局。
③美迪西，药物发现及临床前CRO龙头，主要业务有药物发现、临床前开发和CMC药学研究，未来有希望在CDMO细分领域进行业务延展，打通CRO→CMC→CDMO→CMO业务链条。
④睿智医药，老牌CRO，下游CDMO业务不断延展。
4、大赛道细分领域龙头的业务延展之路（以凯莱英为例）：
①做大做强一站式小分子CDMO平台。凯莱英在小分子CDMO/CMO业务领域具有非常强的国际竞争力和国际口碑，在海外MNC大客户、国内客户和海外Biotech长尾客户都有不错的国际市场份额。过去的几年时间，凯莱英通过人才引进、团队建设、技术升级等方式，不断提升公司在前端CMC、早期临床项目CDMO的能力。项目梯队日趋合理，早期项目不断增多，未来业绩可持续性及增长动力强劲。纵向产业链方面，不断提升API和制剂CDMO综合服务能力，产品不断升级，附加值持续提升。
②通过自建产能和并购形式在产业链两端做横向延展，在临床前开发、临床CRO等业务领域进行延展。
③通过自建形式在上海布局生物大分子CDMO业务领域，将业务进一步延展至生物大分子一站式CDMO业务。
结语：不管是向前还是向后，龙头公司都在朝着一体化的方向在努力。对于投资者而言，我们当然希望所投资的公司能够抓住眼前的机会，在填饱肚子的同时，又在田里播下了希望的种子。
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