别让耐药这块“绊脚石”，阻断了你的抗癌之路！
肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一,发病的主要原因被认为源于致癌启动基因的突变。EGFR突变是非小细胞肺癌（占肺癌中的比例高达80%）最常见的驱动基因，在肺腺癌中EGFR基因突变的比例接近50%[1,2]。目前针对EGFR基因突变的肺癌靶向药也是最多的，已经发展出三代靶向药了。
目前已在国内上市的EGFR靶向药有哪些？
靶向药具有定位准确、针对性强，直接靶向肿瘤细胞，治疗效果显著且毒副反应少等优点。
已在国内上市的针对EGFR基因突变的靶向药包括：
第一代药物易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）和凯美纳（埃克替尼）；第二代药物阿法替尼；第三代则有奥希替尼。
2018年10月，17种临床疗效较好的抗癌药被纳入国家医保目录，其中包括阿法替尼和奥希替尼。截止目前EGFR突变的三代靶向药都已经进入医保。
但不可忽视的是，靶向治疗有一个绕不开的弱点就是耐药。耐药又称抗药性，是肿瘤细胞对于药物作用的耐受性，耐药一旦发生，药物的作用就会明显下降，不但对治疗病情无任何好处，还会增加药物治疗的副作用。因此接受靶向治疗的患者最担心的就是耐药。那么，如何判断自己的治疗过程中是否发生了耐药呢？
如何判断靶向药是否耐药
靶向药的耐药总结起来有三种形式，分别为缓慢耐药、局部耐药、完全耐药。接下来，我们分别分析一下：
1.缓慢耐药
缓慢耐药是比较容易出现的耐药现象。患者在用药过程中，短时间内肿瘤的大小并无变化，但是肿瘤标志物逐渐升高，这种情况很有可能是出现缓慢耐药了。
检测手段：通过ELISA技术分析血液中的细胞角质片段21.1（CYFRA21.1）、神经性特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、癌细胞抗原（SCC）等。
2.局部耐药
在靶向治疗过程中，如果肿瘤得到了较好的控制，不增大或没有明显减小,但是癌细胞发生了转移，如脑转移、骨转移等，这种情况可能是局部耐药的表现。
检测手段：脑部增强MRI判断是否脑转移，全身骨扫描检查是否有骨转移；而肺癌全身转移的诊断可选：脑部增强MRI + PET或PET/CT。
3.完全耐药
完全耐药和上面两种相比，表现较为明显。主要表现为肿瘤增大，肿瘤标志物明显升高，甚至出现其他部位转移。同时，还伴有疼痛、头晕、咳嗽等症状，出现这些情况，患者朋友们可要注意了。
检测手段：在局部耐药中讲到的检测手段在这里都可以用；此外可以增加ELISA检测相关肿瘤标志物变化。
不同靶向药出现耐药的时间不一样
除了可以从患者的临床症状和辅助检查来评估是否发生耐药之外，靶向药的一个指标也可以预测耐药出现的时间。
PFS（Progression-free survival）中文译为无进展生存期：指患者经过治疗后，病变未恶化（疾病进展或者死亡）的生存时间，PFS可以反映药物的有效维持期。PFS越大，说明这种方案有效且作用时间长。无进展生存期也通常被理解为耐药期，也就是大概服用多久就会出现耐药。
小编整理了三代不同靶向药的中位无进展生存期：
●第一代靶向药与靶点结合是可逆的，它们的耐药期相对较短一些：易瑞沙的PFS是10.9个月、特罗凯的PFS是10.4个月、凯美纳的PFS是11.2个月。
●第二代靶向药与靶点的结合是不可逆的，对肿瘤细胞生长的抑制作用更强，疗效好于第一代：阿法替尼的PFS是13.6个月。
●第三代靶向药奥希替尼与靶点结合也是不可逆的，抗癌作用也很强：最新FLAURA试验数据公布奥希替尼的PFS达到18.9个月。
和五年生存率相比，这些时间长度还远远达不到患者期望的生存时间，即使在一线就使用最长PFS的奥希替尼，仍不可避免的会出现耐药的风险。借助目前的治疗手段，可以延长靶向药的耐药时间吗？
如何延长靶向药的耐药期
1、联合抗血管生成药物
靶向药联合抗血管生成药物临床试验目前正在研究，还没有正式的出试验结果。但是目前也有医生会给出靶向药联合抗血管生成药物联合使用的方案。甚至一些觅友在缓慢耐药以后，也有加上抗血管生成药物的例子。关于是否作为觅友们缓慢耐药的治疗思路，还应跟主治医生商量后再做决定。
2、联合贝伐单抗
研究表明，在 EGFR 阳性的患者中，特罗凯联合贝伐珠单抗显著优于单用特罗凯，PFS 分别为 16.0 与 9.7 个月[11]。从这里可以看出联合贝伐单抗使用，可以显著地延长特罗凯耐药期。
3、联合降糖药二甲双胍
抗癌药物联合降糖药二甲双胍，可以降低肺癌的死亡率。采用EGFR-TKI联合二甲双胍的NSCLC糖尿病患者比单纯使用靶向药的患者延长了8.2个月的总生存期（27.2 个月对比19.0个月）；而中位无进展生存期则延长了4个月（14.0个月与10.0个月）[12]。
二甲双胍可以激活活化蛋白激酶（AMPK），而AMPK就是细胞代谢和肿瘤进展的主调节器。被二甲双胍激活的AMPK可以诱导抗癌信号，促使癌细胞凋亡、周期阻滞和自噬。另一方面，二甲双胍能破坏线粒体能量，限制与癌细胞有关酶的转运，这也相当于切断了癌细胞大军的粮草，让癌细胞后继无援。因此对于NSCLC糖尿病患者在服用靶向药的同时，合理服用二甲双胍可以延长靶向药的耐药期，达到更好的抗肿瘤效果。
但并非所有的肺瘤糖尿病患者均适合EGFR-TKI联合二甲双胍疗法，研究发现，这些吃易瑞沙的肺癌患者是不能吃二甲双胍的：
（1）中度和严重肾衰竭或肾功能不全；
（2）可造成组织缺氧的疾病，如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克等；
（3）严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；
（4）已知对盐酸二甲双胍过敏者；
（5）急性或慢性代谢性酸中毒；
（6）酗酒者；
（7）接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；
（8）维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
4、减轻压力
美国MD安德森癌症中心的科学家们，发表在最新一期《科学》子刊《Science Translational Medicine》上的实验研究表明：压力会导致肺癌耐药性的发生，加速癌细胞的生长。而缓解压力的常规药物，则能够起到增强抗癌药疗效的作用。
觅友们面对“耐药”，有着各种各样的疑虑和焦虑，甚至有些“久病成医”的觅友还已经为自己定制了“特殊”的方案。耐药后怎么办？我们邀请了福建省肿瘤医院的林根教授带觅友们详细了解晚期非小细胞肺癌的靶向治疗以及耐药后治疗方案，引导觅友们拨开耐药后的重重迷雾，找到最适合自己的那条路！再次提醒觅友千万不可病急乱投医！