前沿 | 从靶向到免疫，非小细胞肺癌迎来多重突破！

2020世界肺癌大会（WCLC）在2021年1月28-31日重磅召开，会议期间报道了多个针对肺癌和其他胸腔恶性肿瘤的临床试验的重要发现。随着WCLC会议的进行，非小细胞肺癌（NSCLC）成为讨论最多，最受欢迎的主题。

1. KRASG12C突变的晚期NSCLC治疗取得突破性进展

在Presidential研讨会上，Bob T. Li展示了备受关注的CodeBreaK 100研究的II期临床结果。CodeBreaK 100研究是一项针对评估口服抑制剂索托拉西布（Sotorasib）对具有KRASG12C突变的晚期NSCLC治疗效果的研究。一般而言，接受二线或三线治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者康复情况较差，缓解率＜20％，和中位无进展生存期（PFS）小于4个月，且大约13％的肺腺癌患者存在KRASG12C突变的现象。索托拉西布（Sotorasib，曾用名为AMG 510）是可特异性且不可逆地抑制KRASG12C的一线药物。在CodeBreaK 100的I / II期临床试验结果（NCT03600883）中，索托拉西布（Sotorasib）的耐受性良好，在所有评估剂量水平下，所有患者的缓解率（ORR）均为32.2％。确定的为32.2％，中位缓解持续时间（DoR）为10.9个月，中位PFS为6.3个月。而在WCLC 2020，研究者首次展示了该试验的II期临床的主要分析结果，数据包括DoR，PFS和生物标记物等。结果表明，索托拉西布（Sotorasib）在伴有KRASG12C突变的NSCLC患者中提供了较深的反应和持久的临床获益，并具有良好的安全性，从而验证了先前的1期结果。经过四十多年科学家的努力，索拉曲单抗（Sotorasib）可能有可能成为伴有KRASG12C突变的NSCLC患者的第一个靶向治疗选择。

2. 伴有EGFRex20ins的NSCLC迎来治疗新方案

在另一个研讨会上，Girard及其同事提供了具有来自EGFR外显子20插入（EGFRex20ins）突变和常见EGFR突变的NSCLC患者的临床结果比较，发现由于缺乏有效的治疗方式，伴有EGFRex20ins的患者往往预后较差（疾病进展和死亡率较高）。关于EGFRex20ins的治疗方案研究，Sabari及其同事报告了阿米万单抗（amivantamab）CHRYSALIS研究（NCT02609776）的最新结果。阿米万单抗（amivantamab）具有免疫细胞定向活性的新型人源化EGFR-MET双特异性抗体。而CHRYSALIS研究旨在以推荐的II期剂量（RP2D），用阿米万单抗（amivantamab）治疗伴有EGFRex20ins和MET突变，且以前曾接受过铂类化疗的NSCLC患者。最新发布的数据表明，在使用RP2D进行治疗的250多例患者中，其疗效和持久反应前景可观，并且安全性可控。

另外同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授也报告了一种针对该类患者治疗方案的研究。在一项名为I / II EXCLAIM阶段研究（NCT02716116）中，周彩存教授团队评估了一种针对EGFRex20ins的一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）mobocertinib。数据表明（表1），Mobocertinib对伴有EGFRex20ins突变且以前曾接受过铂类化疗的NSCLC患者中显示出具有临床意义的益处，其安全性可控。

表1. I / II EXCLAIM阶段性研究部分披露数据

3. 顽固性EGFR突变型NSCLC患者迎来新曙光

至于EGFR TKI和铂类化疗治疗失败的EGFR突变型NSCLC患者，Helena Yu及其同事报告了一期临床试验（NCT03260491）中HER3导向的抗体-药物偶联物（ADC）帕特图单抗（patritumab deruxtecan）治疗该类患者的安全性和有效性。这项研究评估了57例经过大量其他方案治疗无效的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者。结果表明（表2），在5.6 mg/kg剂量下，帕特鲁单抗（patritumab deruxtecan）在该患者人群中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

表2. NCT03260491阶段性研究部分披露数据

Spira及其同事介绍了抗TROP2 ADC的达托单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd; DS-1062）的I期TROPION-PanTumor01研究的最新结果，该药物用于晚期NSCLC患者。这项研究的摘要报告说，在以前接受过标准治疗的患者中，达托单抗（datopotamab deruxtecan）的抗肿瘤活性非常优秀，并具有可控的安全性。Nakagawa及其同事报告了DESTINY-Lung01 II期研究（NCT03505710）的中期疗效和安全性结果。该研究是关于曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在经过大量其他治疗无效的HER2过表达（中心确认的IHC 2+或3+）NSCLC患者中的抗肿瘤活性。在此中期分析中，T-DXd被证明在大量过度治疗HER2的NSCLC患者中具备抗肿瘤活性。T-DXd的安全性也是可以控制的，但是与治疗有关的间质性肺疾病（ILD）仍然是严重的不良事件，需要进行主动监视和护理。

Gillianne Geet Yi Lai及其同事报告了在TKI耐药的EGFR突变体NSCLC患者中，单独接受纳武利尤单抗（nivolumab）或与伊匹木单抗（ipilimumab）联合用药的随机II期临床研究。尽管在TKI耐药的EGFR突变体NSCLC患者中，联合用药没有明显的毒性问题，但研究中并未显示持久的抗肿瘤效应。

4. 免疫疗法助力NSCLC治疗

WCLC 2020年会议也提供了来自数项评估在肺癌中使用免疫疗法的试验的数据。Michael Boyer及其同事提供了来自KEYNOTE-598 III期临床研究（NCT03302234）的数据，该研究评估了派姆单抗（Pembrolizumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）在先前未经治疗的、伴随PD-L1肿瘤比例评分≥50％（TPS≥50％）的转移性NSCLC患者中的疗效。他们指出，将伊匹木单抗（ipilimumab）添加到派姆单抗（Pembrolizumab）中并不能改善疗效。而且，与单独使用派姆单抗（Pembrolizumab）作为转移性NSCLC的一线疗法相比，联合用药毒性更大。这些数据证实了派姆单抗（Pembrolizumab）单一疗法是该人群的标准护理。

Kilickap及其同事报告了一项EMPOWER-Lung III期临床试验的事后分析结果，该试验评估在437例PD-L1表达≥ 50％的晚期NSCLC患者中，西米普利单抗（cemiplimab）与铂类双倍化疗分别作为一线治疗方案的疗效对比。数据表明（图1），塞米普利单抗治疗能够更好的抑制肿瘤体积增长；且就ORR，PFS和总体生存（OS）而言，塞米普利单抗治疗优于基于铂的化疗，这与PD-L1表达的增加有关。

图1. PD-1表达量与肿瘤体积减小量的相关性

5. 佐剂治疗NSCLC领域再开新篇章

在佐剂治疗NSCLC患者的相关研究领域，Margarita Majem提供了ADAURA III期临床研究（NCT02511106）的结果。该研究针对在EGFR突变阳性的NSCLC的早期阶段，使用佐剂奥美替尼治疗切除EGFR突变的NSCLC患者的报告结果分析以及术后化疗的使用及效果。其实在2020年5月的时候，这项研究就已经被报道过，已切除的IB / II / IIIA期NSCLC辅助性奥西替尼可显着降低复发风险（HR：0.21; P <.001），并提高无病生存率（HR： 0.17; P <.0001），这导致FDA批准将osimertinib作为EGFR改变的（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）NSCLC切除后的辅助疗法。此次报道更加详细介绍了辅助化疗后的佐剂奥美替尼的益处。此外，多个研究中心参与的ITACA III期临床试验揭露了药物基因组学辅助化疗与标准辅助化疗在切除后II-IIIA期NSCLC患者中的治疗效果对比。结果显示，在完全切除的II-III期NSCLC辅助化疗方案中，基于mRNA表达所选择的佐剂在总体存活率和无复发生存率方面，在统计学上并没有显著的生存优势。

其他关于NSCLC，需要关注的研究如下（https://library.iaslc.org/）：

  • 接受阿特唑单抗（atezolizumab）或多西他赛（docetaxel）治疗的患者的DNA损伤修复途径中的变异预测价值研究（摘要OA07.03）

  • 回顾性分析KRAS和TP53突变在预测EGFR / ALK阳性NSCLC的免疫检查点抑制功效中的相互依赖性（摘要OA07.06）

  • 混合手术室锥束CT引导支气管镜微波消融周围小肺病变的初步经验（摘要MA02.04）

  • 在局部晚期NSCLC中进行PET / CT引导的适应性放射治疗的II期RTOG1106随机II期试验（摘要OA02.04）

参考资料：

1.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03600883

2.https://library.iaslc.org/conference-program

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