靶向治疗时，出现腹泻及皮肤问题的患者反而生存期更长
虽然目前，在肝癌的一线治疗中，已有多款联合方案获批。越来越多治疗方案的出现也使得根据患者的情况为治疗选择提供个体化方案成为可能，从而使生存获益最大化，并使导致治疗不耐受和中断的潜在不良事件(AEs)最小化。尽管联合治疗存在优势，但基于较高的经济负担以及对患者身体状况的限制，索拉非尼和仑伐替尼仍将作为一线方案在相当比例的患者中使用。既往，对于免疫治疗对患者疗效的预测指标进行了多项研究，但对于靶向治疗疗效的预测指标暂未有太多研究。
治疗后期出现腹泻的肝癌患者总生存超2年，显著优于早期腹泻或未腹泻患者
在一项回顾性研究中，研究人员通过时间依赖的统计分析评估了腹泻的发生及其发病时间与患者生存的关系，以确定这一不良反应是否有助于在治疗时预测预后。
344名患者接受索拉非尼治疗，中位随访12.3个月，中位治疗5.6个月，总生存期(OS) 13.6个月。研究分析了两个主要的时间因变量，第一个是早期腹泻的发生情况(是/否)，定义为在治疗的前60天内出现腹泻并需要调整剂量的患者(E型腹泻)。第二个是三个分组：E型腹泻、治疗60天后出现腹泻的患者(L型腹泻)和从未出现腹泻的患者，分析腹泻出现的时间是否与总生存相关。
首次腹泻发病的中位时间为84天(IQR 26-158)。22例(6.4%)发生E型腹泻；30例(8.4%)发生L型腹泻；292例患者在随访期间从未出现腹泻。研究人员发现发生E型腹泻或L型腹泻的患者之间在基线特征或索拉非尼初始剂量方面没有差异。然而，E型腹泻组患者前60天的停药率较高。
与从未发生腹泻的患者相比，发生E型腹泻的患者预后更差，其HR值为1.84 (95%CI 1.15-2.95)，而发生L型腹泻的患者的HR值为0.66 (95%CI 0.42-1.03)。
在E型腹泻、L型腹泻和从不腹泻的患者中，OS显著不同(p < 0.0001)。中位总生存期分别为6.8个月(95%CI 3.3-11.2)、26.7个月(95%CI 17.5-37.9)和13.3个月(95%CI 11.7-14.7)。
22例出现早期腹泻的患者中有14例在出现腹泻时没有出现肿瘤的放射学进展。而8例出现影像学进展的患者的进展模式为原有肝内病变(IHG)、原有肝外病变(EHG)、新的肝内病变(NIH)和新的肝外病变(NEH)，每一种类型2例。发生腹泻时，影像学进展的患者的中位OS为3.7个月(95%CI 2.7-9.3)，而未发生影像学进展的患者的中位OS为8.1个月(95%CI 3.3-17.2)。
之前的研究表明，在不良反应中出现腹泻的患者有更好的生存率，但在这些研究中没有对不良反应的出现时间进行控制。本研究结果显示，与未发生腹泻的患者相比，使用索拉非尼后出现早期腹泻与生存率降低相关。因此，及时识别这些患者可能有助于更早地接受二线治疗。
皮肤不良反应的出现与否也会影响整体生存
除了腹泻外，既往也有一项大规模的荟萃分析评估了皮肤不良反应与肝癌患者长期生存之间的关系。这项荟萃分析纳入了13项回顾性研究和前瞻性研究，共纳入了2035例肝癌患者，其中BCLC C期占73.2%。所有患者都接受索拉非尼单药治疗。
皮肤不良事件主要类型为手足皮肤反应(47.7%)，其他皮肤不良事件占31.7%。单因素分析和多因素分析，均显示皮肤不良反应与更长的生存期存在统计学上的显著关联。与未发生皮肤不良反应患者相比，出现皮肤不良反应患者的死亡风险显著下降。单因素分析的合并风险比为0.44 (95% CI: 0.35‐0.55)，多因素分析的合并风险比为 0.49 (95% CI; 0.38‐0.61)。
除此之外，研究显示：出现皮肤性不良反应与索拉非尼治疗后出现完全缓解相关，即使其中25%的患者在达到完全缓解后根据患者的决定中断治疗，或仍以减少的剂量治疗，其中位OS达到85.8个月(95% CI: 67.8‐103.8)。
可以看出，患者在接受索拉非尼治疗后，出现皮肤不良反应和腹泻（尤其是治疗60天后出现）则预示着患者有更好的预后即更长的生存。除此之外，可能还有更多的症状或体征可预测索拉非尼治疗的预后，我们也期待能有更多的研究来发现。
参考文献：
1、Early diarrhoea under sorafenib as a marker to consider the early migration to second‐line drugs
2、Systematic Review With Meta-Analysis: The Critical Role of Dermatological Events in Patients With Hepatocellular Carcinoma Treated With Sorafenib
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