尽管铁离子介导的氧化应激被认为是帕金森氏病的潜在发病机制，但目前研究对帕金森氏病中铁沉积的全脑分布还不明确。该研究使用了新的磁共振成像对比技术，即定量磁敏感图（QSM，quantitative susceptibility mapping）和最新的定位方法，首次绘制了作为25例特发性帕金森氏病患者相对于50个匹配的对照组铁水平变化的替代指标的静磁变化的全脑图谱。除全脑分析外，还进行了一项局部研究，包括将黑质亚段细分为背侧和腹侧区域，并对单个对象的磁敏感图进行定性评估。最显着的基底神经节效应是明显的磁化率增加，与铁沉积相一致（在黑质背侧），尽管在腹侧区域也观察到了这种效应。另外，在鼻桥脑桥区域和皮质模式中，与已知的帕金森病的α-突触核蛋白病理分布紧密相关的体磁敏感性增加。相反，通常富含铁的小脑齿状核呈现磁化率降低，表明铁含量降低。这些结果与以前的尸检研究一致，后者的研究对特定感兴趣区域的铁含量进行了评估。然而，新皮层和小脑的广泛变化构成铁失调的模式比预期的要复杂得多。这些结果也与传统的磁共振成像方法(基于体素的形态测量、皮层厚度分析、皮层下体积测量和扩散张量分析)缺乏统计学意义的组变化形成鲜明对比;证实了全脑定量易感性图谱作为帕金森病体内生物标志物的潜力。本文发表在BRAIN杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。思影目前承接定量磁敏感图（QSM，quantitative susceptibility mapping）数据处理，如有需求也可联系上文中的微信，请结合下文共同阅读：
定量磁化率成像（QSM）
特发性帕金森病是一种常见的进行性退行性疾病，以路易小体和路易神经突起形式的a-突触核蛋白的蛋白聚集为病理特征。这些被认为发生在脑干早期，在到达前额叶和感觉相关等皮质之前，逐渐扩散到无皮质和颞叶边缘旁皮质的易损部位。据推测，具有不成比例的长、细和髓鞘化不良轴突的投射神经元在帕金森病中特别容易发生变性，其中迄今为止研究最多的是基底神经节的神经黑色素沉着多巴胺能神经元。然而，需要注意的是，使某些神经元群易受变性影响的机制尚不清楚；此外，帕金森病中与黑质纹状体变性相关的运动功能障碍只是这种包括许多非运动表现的多方面疾病的一个方面。因此，新的体内方法来确定整个帕金森病大脑可能的病理机制是非常必要的。其中一个潜在机制是由于脑铁过度蓄积导致的氧化应激。在大脑老化中，这与神经毒性、线粒体功能障碍和慢性炎症以及促进α-突触核蛋白聚集和多巴胺能变化有关。铁在帕金森病发病机制中的相关性在于其生成自由基的能力，自由基可能与α-突触核蛋白协同作用诱导路易氏病病理，并可能催化多巴胺氧化反应，加剧其他神经毒性副产物的形成。然而，由于脑铁普遍存在于许多生物学过程中，其研究尤其具有挑战性。在正常情况下，已充分确定在氧化还原非活性铁状态下高比例的脑铁与铁蛋白结合，而仅需要少量氧化还原活性亚铁以确保为细胞代谢提供容易获得的不稳定铁。因此，人们普遍认为，必须严格监管涉及铁管理的所有机制，即转运、摄取、储存、外排和再分布，以防止游离亚铁无差别地催化其他有害的毒性反应。然而，迄今为止，研究者缺乏确凿的证据表明游离铁介导的机制是帕金森病神经退行性变的主要原因而不是次要结果。尽管如此，许多研究已经证实，使用组织化学和X射线方法以及在体内使用半定量铁敏感技术（如经颅超声和MRI），死后大脑黑质致密部的铁升高；增加可能导致帕金森病中铁介导的毒性相互作用。然而，到目前为止，铁分析仅限于感兴趣区，尽管已确定黑质以外的几个脑区增加或减少 铁含量，帕金森病铁失调的整体分布目前尚未阐明。本研究使用定量磁敏感映射(QSM)——一种新验证的、铁敏感的MRI测量——来描述帕金森病中静磁改变的全脑分布，并将这些结果与“标准”结构和微观结构MRI标志物的结果进行对比，然而，这些标志物都没有探测黑质的完整性。根据英国帕金森病脑库标准，从Otto von Guericke大学神经科运动障碍专科门诊招募了25例临床明确的特发性帕金森病患者。除1例轻度、药物初治、震颤占优势的个体希望延迟开始治疗直至症状恶化外，所有患者的抗帕金森病药物临床评估均为“开启”状态。对于成像比较，将50例健康对照被试（之前研究的较大老年队列的子集）按年龄进行两次配对，同时保持不显著的性别比。所有对照在认知筛查、简易精神状态检查(MMSE)上表现正常，无神经系统疾病史。组人口统计学详情总结见表1。
在入组研究（获得Otto von Guericke University伦理委员会的批准）前，被试根据赫尔辛基宣言提供书面知情同意书。除增加弥散张量成像(DTI)外，本研究中使用的成像方案和处理方法与为既往老化研究开发和优化的成像方案和处理方法相同，总结如下：在Siemens Verio 3t上使用标准Siemens 32通道接收阵列线圈进行MRI测量。用3D、低补偿、扰相梯度回波脉冲序列进行磁敏感加权：翻转角为17°；回波时间为20 ms；接收器带宽为100 Hz/像素；重复时间为28 ms。矩阵大小为256*224*80，切片为直轴方向（分别为0.4 mm间距和20%过采样以减少串扰效应和混叠伪影），体素分辨率为1*1*2 mm。使用广义自校准部分平行采集（eneralized autocalibrating partially parallel acquisitions, GRAPPA），2个加速因子和24条参考线，扫描时间为5 min 32 s。 还使用以下采集参数采集了MPRAGE（磁化准备，3D，快速梯度回波）解剖图像：反转时间 = 1100 ms；翻转角，7°；回波时间 = 4.37 ms；接收器带宽，140 Hz/像素；回波间距 = 11.1 ms；重复时间 = 2500 ms。矩阵尺寸为256*256*192（层间间隙0.5 mm），1*1*1 mm 3体素大小。启用GRAPPA，加速因子为2和24参考线。为了帮助配准，规定视野与磁敏感加权扫描一致，i.e.with直矢状方向的切片。还在同一扫描期间采集了T2加权turbo自旋回波图像，并进行目视检查，以确保任何被试的血管病理学（与标准临床实践相同）均不显著。为了便于目视检查，采集时将视野与前连合-后连合线对齐。扫描参数为：翻转角，150°；回波时间 = 96 ms；接收器带宽220赫兹/像素；turbo因子18；回波间隔为9.64 ms的13个回波链；重复时间 = 8160 ms。对于45个轴向层面（厚度：3 mm；间隙：0.9 mm），平面内矩阵为320*320（分辨率：0.7*0.7 mm）；GRAPPA因子为2，有51条参考线。使用二次重新聚焦、单次激发平面回波成像脉冲序列采集弥散MRI数据：重复/回波时间 = 9000/94 ms；矩阵，120*120；平行于前连合-后连合线的63个连续切片；体素大小：2*2*2 mm 3；7/8相部分傅里叶；带宽为1667 Hz/像素，回波间距为0.68 ms。沿30个非共线方向应用弥散梯度，两个非零b值（b = 700和1000 s/mm），12个交错参考扫描。启用平行成像（GRAPPA，加速因子为2和38参考线），总扫描时间为11 min 15 s。在绕两侧和头部后部的线圈底部放置一个薄枕头，以尽量减少运动并增加被试间定位的重现性。VBM使用默认设置在SPM12b执行。在“unified segmentation”和“modulation”之后，灰质分割在统计分析之前用半最大高斯核的8 mm全宽平滑，最后进行控制总颅内体积的双样本（帕金森病与对照）t检验；这些由之前经过验证的方法确定。在FreeSurfer v5.3.0框架（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)下进行了标准的全脑例行程序，用于顶点表面重建、膨胀、平滑和皮层厚度统计分组分析。 左侧和右侧丘脑、尾状核、壳核、苍白球、海马体和杏仁核使用FIRST算法（结合既往解剖知识的自动表面感知方法，包含在FMRIB的软件库FSL v5.0.9中）从射频偏置校正的MPRAGE图像中自动分割。使用完善的协方差方法，通过总颅内体积对FIRST推导的感兴趣区体积进行标准化。最后，进行12项中位数相等的双尾Wilcoxon秩和检验，以评估每个关注脑区的组间差异。使用FSL v5.0.9中的标准程序处理弥散MRI数据集（http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FDT）。将DTI指标[根据加权最小二乘张量法计算的各向异性分数(FA)和平均扩散系数(MD)]引入基于纤维束的空间统计（tract-based spatial statistics v1.2）默认设置流程，生成平均FA骨架（默认FA阈值设定为0.2）以评估白质束，即不包括黑质或其他灰质区。最后，使用FSL中的Randomise v2.9推断FA和MD的全脑组对比（帕金森病与对照），置换次数为5000，采用默认无阈值核团增强（threshold-free cluster enhancement,TFCE）设置，即用于基于纤维束的DTI分析的2D优化。使用改进的自适应算法将多通道复杂数据组合在一起。然后用连续的拉普拉斯方法展开合并的相位图像，并使用球均值滤波方法（球半径为5 mm）通过整体提取背景场来揭示局部场。最后，使用共轭梯度法通过形态学启用的非线性偶极子反演公式，对嵌套在高斯-牛顿回路中的500个操作的迭代块上的磁化率非线性概图进行了估计，外圈的停止容差比设置为0.01。为了与我们之前使用完全相同的MRI扫描和QSM程序进行的衰老研究相一致，拉格朗日乘数设置为=1000。研究者以前的研究还建议参考归一化只是相对于衰老影响的小调整。因此，在本研究中，为避免对帕金森氏病幸免的地区做出假设，未引用QSM值。对于模板创建，使用ANTs v2.1中的“Greedy-SyN”方法对射频偏置校正的MPRAGE图像进行空间归一化（http://stnava.github.io/ANT），最多90*30*30次多分辨率迭代，模板更新步长设置为0.1 mm。刚性加仿射初始对准后，上述例程进行6次完整运行。随后，将偏倚校正幅度图像与其相应的MPRAGE体积进行配准。通过上述变换的经线组成和三阶b样条插值实现QSM空间标准化。然后根据所有配准的QSM计算平均模板。对原始值和绝对值QSM均进行了分析。将绝对值用作QSM，以改善用于全脑分析的统计条件，并改善电晕效应的虚假影响，即陡峭的磁化率梯度附近的残差。在这种情况下，需要进行平滑处理以纠正核心误差和其他缺陷，因此应用了3D高斯核[标准偏差（SD）：3毫米]，然后采用了先前提出的平滑补偿策略。使用FSL中的Randomise和TFCE校正（“ -T”设置）进行了全脑（帕金森氏病与对照）的置换检验。从20000个置换数据中推断出显着的核团，并在总体误差(FWE)校正阈值水平为0.05时报告。组比较分两个阶段进行：首先，研究者检验了无效假设，即年龄和性别不与组行为共同变化，返回了广泛分布的强阳性年龄效应，性别方面同样不能拒绝无效假设。因此，第二个阶段检验年龄校正的QSM组中位数是否相等。最后，为了评估QSM是否可以预测疾病严重程度，还进行了基于置换的全脑QSM回归分析与严重程度评分，即统一的帕金森氏疾病评分量表（UPDRS-III）和MMSE。随后分析后，使用ANTs工具将QSM模板和统计图配准到MNI152空间（加拿大麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所）。使用Duvernoy图谱识别受影响的脑干结构-在标准化QSM模板上轴向识别上脑桥，z = 28 mm（在MNI坐标中）；在蓝斑核水平识别高脑桥，z = 25 mm；在外侧丘水平识别高脑桥，z = 22 mm；在下丘水平识别中脑，z = 19 mm；在红核下极水平识别中脑，z = 13 mm；在红核水平识别中脑，z = 10 mm。本研究的主要目的是绘制帕金森病QSM改变的全脑图谱；因此，在此背景下进行事后局部分析，旨在提供对这种改变性质的额外了解。从以下结构双侧提取中位QSM值：使用FSL-FIRST根据研究MPRAGE模板自动推断的尾状核、壳核、苍白球、海马、杏仁核和丘脑。此外，还从先前验证的红核、黑质和齿状核手动分割中提取了QSM数据。黑质的进一步分割特别复杂，因为它的两个主要亚结构——背侧致密部和腹侧网状部——重叠。然而，背侧黑质富含神经黑色素的多巴胺能神经元具有不同的自旋-晶格弛豫特性，导致T1缩短效应。此类影响通常过于微妙，无法在单一被试中进行可靠识别，但可以在最先进的T1加权模板上解决。图1显示了黑质细分为背侧（高信号）和腹侧（低信号）层。使用FSL的图像查看器(FSLView)对两个子脑区进行三维跟踪。最后，用半径为1 mm的球形内核卷积侵蚀所有皮质下感兴趣区，并在每个配准到模板的QSM上进行目视检查，以确保由于配准误差导致的部分体积污染不显著。
（A，顶部）T1加权平均模板中脑区的代表性矢状、冠状和轴向视图，以及覆盖在（A，底部）T1加权、(B)T2*加权和(C)QSM模板上的黑质亚区。背侧和腹侧层级分别用黄色和橙色重叠表示。根据全脑结果，还检查了一组感兴趣的皮质区；这些脑区由覆盖在QSM组差异统计图上的基于脑回的Desikan-Killiany-Tourville数字图谱定义。OASIS-30模板和OASIS-TRT20关节融合图谱（在OASIS-30空间）获自Mindboggle的资源库。使用ANT(“antsRegistrationSyN”)中的可变形b样条配准程序计算OASIS-30空间非线性形变场的研究。使用这种转换的倒数和最近邻插值将Desikan-KillianyTourville标签带入研究空间。最后，为了最小化部分体积污染，每个皮质感兴趣区与研究灰质掩模相交——在灰质密度截止值为0.5时二值化的对照平均灰质片段。使用SPM12和默认的“统一分割”设置从解剖MPRAGE图像推断灰质概率片段，然后使用ANTs模板转换进行空间归一化。QSM参与帕金森病皮层的模式导致选择了6个感兴趣脑区：4个假定脑区和2个对照脑区。前者为外侧枕叶、中颞叶、后顶叶（包括顶下小叶和顶上小叶加楔前叶区）、吻侧中前额叶皮质。选择中央前回和中央后回作为对照脑区。使用Wilcoxon秩和检验探测半球间差异，结果显示患者和对照组在皮质和深部灰质结构中的左/右测量值相当。因此，为了提高测量稳定性，对大脑半球的中位感兴趣区值取平均值，并进行Pearson年龄相关性检验；这些结果以及在全脑分析的第1阶段中观察到的年龄效应证实，当前年龄范围足以调节QSM行为。因此，在计算帕金森病与对照Wilcoxon秩和统计量之前，使用协方差方法对QSM值进行年龄校正。最后，进行Pearson相关性检验以检验无效假设：患者的QSM不与UPDRS-III或MMSE没有共变关系。所有局部检验均进行双尾检验，对其得到的P值进行Bonferroni调整，以尽量减少多重检验效应。除非另有说明，否则处理任务（包括QSM重建和局部数据分析）是原型，并在MATLAB(R2012a)环境(the Mathworks Inc.,Natick,MA,USA)中执行。如果您对神经影像数据处理等感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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数据处理业务介绍：
在帕金森病与年龄匹配的对照组比较中，结构测量——皮质下容量测定、基于体素的形态测定、皮质厚度分析和基于纤维束的DTI统计——均为阴性，即在未校正的统计阈值P = 0.01时，他们未能拒绝均数或中位数相等的无效假设。相比之下，全脑QSM组结果（图2和3）显示累及脑干、脑和小脑结构的帕金森病的绝对易感性广泛增加（FWE校正P < 0.05）。在脑桥前部（包括脑桥基底和脑桥被盖上部）；小脑上脚；中脑尾部（包括黑质背侧和中脑被盖下部）；颞叶结构（包括颞上、中、下、梭形、海马旁、内嗅脑区和海马头部分，明显右侧偏倚和最大核团集中在右颞叶中间部分）；枕叶脑区（在左外侧脑区最强烈，但也涉及舌、隆突周围和楔叶皮质）；后顶叶脑区（也包括顶下和上小叶的大部分、楔前叶和扣带回皮质的峡部左侧）；和前额叶脑区（最明显横跨前额叶中部，但也触及眶额区和额叶下部三角部）发现了大量双侧异常。虽然较多呈片状，但岛叶和小脑皮质的部分脑区也受累。相比之下，中央前回和中央后回的主要感觉-运动区、大部分剩余脑岛、基底神经节的黑质外淋巴结和间脑结构的QSM在组间无统计学差异。相反行为（即帕金森病的绝对易感性降低）在全脑校正水平上无统计学意义。原始值QSM增加的显著核团（尽管范围较小）与绝对值QSM的显著核团高度共定位（未显示）。
图2：基于核团的QSM组统计（n = 25例帕金森病患者与n = 50例老年对照），帕金森病患者的对比年龄校正QSM大于对照组。将结果叠加到MNI坐标系中的研究QSM模板上。红色/黄色核团代表P FWE < 0.05时的统计学差异。
图3：QSM组的结果重点是脑桥吻侧和中脑尾侧区域。结果叠加到MNI空间中的QSM模板上。半透明斑点代表P FWE < 0.05时的统计学差异。QSM回归分析与症状严重程度指标（UPDRS-III或MMSE）在全脑水平未返回任何显著相关核团(P FWE < 0.05)。对中脑和小脑核团的更仔细检查显示QSM异常，在个体目视检查中很明显（图4）。在背侧黑质区观察到最显著的效应——与全脑结果一致。特别值得注意的是，在大多数帕金森病病例中，两个外侧高信号囊袋消失，这在大多数健康被试的尾侧脑区很容易识别（图4）。然而，在黑质腹侧——主要是吻侧脑区——也观察到易感性增加。帕金森病患者小脑齿状核（图4）也异常，但方向相反，一些被试在QSM上表现出非常少或无对比度。
图4：QSM组平均和个体帕金森病/配对对照受试者的脑干和小脑核放大视图。箭头表示黑质背侧（细箭头，帕金森病QSM增加）和齿状核（粗箭头，帕金森病QSM减少）的黑质体-1。
局部QSM研究
在对照组中，在几个皮质下和皮质感兴趣区（包括壳核、中颞叶和前额叶结构）发现了强QSM年龄相关性（即具有统计学意义的Pearson相关性）（图5）。因此，使用年龄校正的绝对值QSM数据计算了组统计量（图6），其在黑质中返回了强烈的变化-主要是由背侧层的易感性增加驱动，但在腹侧脑区也很明显-外侧枕叶、后顶叶和吻侧中间前额叶皮质区，以及额外的（尽管不太明显）颞中回和海马的增加。小脑齿状核感兴趣区再次显示相反的模式，易感性显著降低。尽管效应量总体较小，但原始值QSM的局部行为（未显示）与图5和图6中报告的绝对值QSM高度一致。
帕金森病的中位QSM值与其匹配对照范围的关系图。星号表示对照组年龄相关性的强度(***P Bonferroni < 0.05；**P < 0.01；*P < 0.05)。为便于比较，将y轴剪辑为总体对照平均值周围的6 SD。
图6：年龄校正QSM统计量总结（平均值±平均值的标准误）。星号表示组间差异的强度(***P Bonferroni < 0.01；***P Bonferroni < 0.05；**P < 0.01；**P < 0.05)。
一般而言，与全脑分析一致，局部QSM值与UPDRS-III或MMSE不相关（分别见补充图1和2），尽管可能与中央后回和中央前回的运动评分相关，但经Bonferroni校正后，这些值并不显著。
本研究首次使用全脑方法绘制帕金森病的静磁变化图，显示了脑干和皮层广泛的QSM变化（图2）。在脑干中，在脑桥吻侧发现了异常，包括锥体束和脑桥被盖区与蓝斑部位共定位；小脑上脚；和中脑尾侧—似乎分布在致密部/腹侧被盖黑质亚区和中脑被盖区，可能还包括中缝背侧和动眼神经核（图3）。颞叶边缘旁、前额叶和枕顶叶皮质以及不太明显的岛叶和小脑区也受累（图2）。相比之下，纹状体以及主要运动和躯体感觉脑区相对幸免。考虑到许多既往研究报告了广泛的Lewy小体病理学和脑干核（如蓝斑核和黑质致密部）中色素神经元的缺失，脑桥上和中脑尾侧帕金森病受累（图3）是预期结果。过去的报告表明，帕金森病黑质中铁过载很容易被位于背外侧脑区的低顺磁性双侧袋缺失识别——尾侧黑质亚区通常被指定为黑质黑质体-1——可通过3T和7T MRI检测到。黑质体-1是一大核团富含黑色素的多巴胺能神经元，其正常活动所需的铁不如其相邻的神经元多。然而，在帕金森病中，黑质小体-1多巴胺能神经元逐渐清除过量的铁并退化；观察结果与本研究一致，在本研究中帕金森病患者的黑质小体-1出现铁超负荷，这在冠状视图上可能更容易检测到（图4）。据研究者所知——尽管这不是研究者的主要目标，因此图像分辨率对于这个目的是次优的——这是QSM可视化黑质体-1的首次报告。未来，有必要使用针对中脑成像优化的更高分辨率MRI处方对帕金森综合征中黑质体-1负荷进行定量易感性评价。另外，值得强调的是，采用弥散MRI双张量模型估计的黑质游离水水平最近被提出作为帕金森病的一种新的生物标志物——一种进行性游离水升高的选择性模式，与其他锥体外系疾病更广泛的参与形成鲜明对比。因此，在未来的研究中，结合QSM和自由水位——分别作为铁含量和细胞结构的替代物——可能为探索黑质完整性提供额外的价值。与黑质相反，在帕金森病患者的苍白球中仅观察到不显著的QSM增加。值得注意的是，苍白球铁含量的尸检报告尚无定论；虽然一些研究显示帕金森病增加，但其他研究显示水平正常甚至降低。实验程序和定量技术之间的差异可以解释这种差异，但可以从一项研究中推断一种关键可能性，该研究显示帕金森病患者的内部铁含量降低，外部铁含量升高。因此，可以想象，当用感兴趣区研究整个苍白球时，或通过空间平滑的影响（基于全脑共配准分析的必要步骤），这些影响可能会相互抵消。也可能有一个时间维度可以解释帕金森病中不一致的苍白球铁结果：据报道，QSM升高为中度-平均UPDRS-Ⅲ = 44.5±13.1-而不是早期疾病阶段-平均UPDRS-Ⅲ = 22.8±11.7-与帕金森病队列中当前的阴性苍白球结果一致，平均UPDRS-Ⅲ为16.3±8.0，因此提示苍白球铁负荷可能是相对晚期疾病特征。本研究中的另一个相关阴性结果是正常富铁纹状体无显著变化。该阴性结果与使用表观质子横向弛豫率（即R 2*、同质滤波相图或QSM）的许多尸检和体内感兴趣区研究一致。该观察结果与以下观点一致，即帕金森病中的多巴胺反应性与变性黑质纹状体多巴胺能神经元的纹状体靶点保留有关，这也可能导致预测帕金森叠加疾病（如进行性核上性麻痹和多系统萎缩）可能在纹状体中显示额外的QSM变化。年龄校正感兴趣区分析中的一个有趣观察结果是小脑齿状核中QSM显著减少（图6）。在死后帕金森病分析中通常不考虑这种结构，但至少有一个先例在齿状核中发现明显的铁减少，尽管未对该观察结果进行进一步讨论。在健康情况下，小脑齿状核突是大脑中最富含铁的结构之一，因此返回高QSM值。然而，在老年人中，与年轻人相比，齿状核易感性估计值变得分散——包括少数数值非常低的病例。低值似乎在帕金森病中变得非常普遍。在本研究中，一些个体的减少是极端的（图4和5）；这是否可能具有表型显著性应该是未来研究的主题。本研究中的患者队列主要是运动僵硬性帕金森病（仅3例震颤占优势），因此QSM降低似乎与最近的一项研究一致，该研究暗示齿状核QSM与表型差异相关，震颤占优势的病例恢复值增加，而运动僵硬性帕金森病的易感性有降低的趋势。另一项研究发现帕金森病的齿状核无变化，尽管MRI采集非常短暂且分辨率相对较低，因此存在灵敏度丧失的风险。随着双突触通路的发现，人们对小脑在帕金森病中的作用越来越感兴趣。双突触通路将小脑与基底神经节联系起来，许多研究强调了运动任务时小脑的过度激活或静息功能连接的增加——在别处综述。此类生理变化可能是继发性或代偿性的，但目前发现的齿状核中铁含量的明显损失表明局部小脑变化-这一发现应进行进一步的组织学研究。与其他已确立的探测脑铁的方法（如组织化学分析、染色方法或经颅超声）相比，本MRI方法的一个优点是MRI可以在几分钟内对整个大脑进行成像，从而使其成为表征体内铁沉积的皮质模式的理想工具。目前的全脑结果（图2）——帕金森病中的首个此类结果——显示了皮质中QSM异常的分布，与尸检确认的路易体病中路易包涵体病理学和葡萄糖代谢减退的疑似情况非常一致。在临床分期中，这些预测同时累及颞叶边缘和旁边缘结构、前额叶皮质和等皮质感觉相关脑区，初级感觉脑区相对保留——该分布与本研究中的QSM结果高度一致。病理、铁积累和神经元丢失标志物之间的这种一致性还不能阐明铁是帕金森病变性的原因还是结果，它既不能解决铁失调是通过摄取、储存还是转运机制发生的，也不能解决过量的铁是游离形式还是与大分子结合的，但在帕金森病中存在Lewy包涵体和跨等皮质铁升高的有害鸡尾酒疗法的观点。然而，铁积累是路易病病理的上游事件的致病理论可以被接受。可以认为，尽管本研究中皮质QSM增加的分布与葡萄糖代谢减退和Lewy病理的已知分布具有同源性，但一旦这种病理到达新皮质，它并不遵循引起神经元功能障碍和铁蓄积的病理负荷是同期事件。事实上，考虑到当前队列通常保留了认知功能，该队列可能尚未受到新皮质路易氏病病理学的显著影响-症状性帕金森病被认为从Braak 4期a-突触核蛋白病理学开始，其中新皮质尚未受到影响。目前还没有办法在体内直接研究这一点，因为可视化a-突触核蛋白的成像技术尚不可用。尽管在没有新皮质路易氏病理的情况下，尸检研究是否够可以在帕金森氏病大脑中检测到新皮质铁浓度的升高是一个有趣的问题。（即Braak 55期）。尽管如此，即使铁失衡是其他主要原因的间接结果，镜像分布仍与疾病监测高度相关，因为它意味着铁成像可作为皮质病理学的替代特征。QSM结果与使用传统MRI方法（即基于体素的形态测定、皮质厚度分析、皮质下体积测定和基于纤维束的DTI分析）缺乏显著结果形成鲜明对比。这些方法的阴性结果并不意外；例如，即使在路易体痴呆中，用于检测萎缩的结构成像在很大程度上也不显著，而之前基于纤维束的DTI研究也为阴性。尽管值得注意的是，如前所述，使用双张量模型的弥散MRI可提供研究黑质的敏感标志物，由于弥散各向异性较低和其他可靠性问题，通常将黑质从DTI分析中排除。然而，标准结构MRI/DTI方法缺乏一致的结果，突出了使用QSM作为帕金森病有用的生物标志物探测全脑组织铁的潜力。本研究中的广泛假设是帕金森病的QSM变化反映了铁含量的变化。然而，这种解释值得进一步讨论，因为人类脑组织的内在静磁特性并不是由铁单独驱动的。铜(II)和锰化合物具有磁反应性，可能干扰磁化率测量；尽管其浓度分别比黑质中铁低15倍和50倍，但极不可能在本结果中发挥重要作用。再者，尸检研究表明，帕金森病黑质中铜水平略有降低，而锰水平在很大程度上没有改变。相反，在几个死后帕金森病脑区检测到异常高水平的锌。然而，相对于铁含量，锌也很少，没有未配对的电子结构；因此，锌对QSM的影响也可以丢弃。反磁性碱土金属钙和镁在人脑组织中的含量比上述过渡金属更丰富，死后组织中的局部浓度与铁相似——通常更高。可以想见，反磁性矿化的影响可以降低QSM对铁相关效应的敏感性。然而，有迹象的QSM虽然总体上不如绝对值QSM敏感，可能是由于其对邻近污染的更大脆弱性，但在所有受影响脑区恢复了敏感性增加——与铁含量增加一致。例外情况是齿状核，这意味着除了铁损失外，微钙化可以解释研究者的QSM观察结果，因此在未来的尸检研究中应视为合理的理论。迄今为止，在解释本研究时，还应考虑进行3项尸检验证研究，以研究QSM和组织铁浓度之间的关系。这些研究的结论是，铁，可能储存在神经胶质铁蛋白中，是富含金属的脑深部核团磁化率的主要来源。然而，在大脑皮层，有研究表明骨髓结构可以调节局部组织的易感性。因此，脱髓鞘过程——导致顺磁性净增加——可能在铁浓度相对较低的脑区（如前额叶皮质）驱动QSM效应是合理的。然而，这两项研究均表明，铁蛋白铁与皮质内髓鞘共定位是局部易感性的主要来源——约为灰质中整体对比比例的三分之二——表明，因此，只有大量的髓鞘衍生易感性效应可能干扰测量。未来，最近提出的多变量模型可以应用于使用多对比度信息解开铁/髓鞘的贡献。尽管如此，上述所有结果均表明，目前的体内结果很可能是由铁含量变化引起的，尽管QSM无法提供关于确切细胞分布或铁离子效价的信息，这意味着目前的结果无法辨别帕金森病中QSM的改变是否主要由过量的游离铁、更多的铁蛋白数量、铁蛋白或神经黑色素内更大的铁负荷、含铁血黄素负荷或它们是否代表神经元或神经胶质铁蓄积引起。最后，必须强调其他技术限制。延髓被假定为帕金森病级联反应中路易病理学的最早部位之一，但在此未返回显著的QSM改变。这种缺失的一个合理解释可能是髓核中的基线铁水平非常低，因此目前的技术可能无法检测到与疾病相关的微小改变——可能在相对方面较大。相反，应注意不要过度解释全脑导致的小解剖结构。在进行统计之前，对QSM数据进行空间平滑，以解释空间归一化中可能的错误，尽管应用了平滑补偿策略，但应假设所得核团存在一定程度的空间不确定性。这与Braak 1-2期脑干核特别相关，如迷走神经的运动核、蓝斑核或中缝核，这些核可能太小，使用目前的全脑方法无法可靠评估。最后，研究者必须强调的是，在本研究中，研究者无法确定症状严重程度指标（即UPDRS-III和MMSE）的QSM相关性。考虑到研究中患者队列的严重程度评分分布较窄（尤其是MMSE，见补充材料），并且用于回归分析的被试数量相对较少，假阴性相关性的风险非常高。QSM变化与临床参数的关系保证了未来研究具有更大的统计功效和临床数据的方差。本研究揭示了帕金森病QSM改变的空间分布与已知随着疾病进展出现的葡萄糖低代谢和路易病理的形势高度一致。与QSM相反，在标准结构MRI和微观结构DTI测量中未观察到显著效应。因此，这些结果证明了在体内绘制整个帕金森病大脑生化环境，并为QSM作为疾病生物标志物的行为提供了新的见解的相关性。此外，MRI的安全和非侵入性意味着QSM可能适用于临床试验中的纵向监测。
