【专家笔谈·儿童重症皮肤病】Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症
引用本文
黄莉, 李甜. Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症 [J] . 中国小儿急救医学,2019,26 (5): 326-331. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2019.05.002
作者单位：
作者：黄莉 李甜
单位：广州市妇女儿童医疗中心PICU
通信作者：黄莉
摘要
Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)被认为是药物的迟发型超敏反应。表现为类似感冒的前驱期症状(全身不适、发热)、皮肤疼痛、黏膜(眼、口和生殖器)损害和其他全身症状。不同程度表皮坏死松解症的诊断基于临床评估和相应的组织病理学检查。TEN的疾病严重程度评分(SCORTEN)用于评估其严重程度。引起SJS和TEN高风险的药物是磺胺类药物、抗癫痫药物、昔康类非甾体抗炎药物和别嘌呤醇。SJS和TEN的急性期管理需要多学科治疗，停用潜在的致病药物，及时转诊到适当的医疗中心进行特定的支持治疗至关重要。最常用的治疗药物是糖皮质激素、免疫球蛋白和环孢素A。
Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)是严重表皮松解性药物不良反应疾病谱的不同表型，是由免疫介导的不良反应。其病因多由药物诱发，但感染、恶性肿瘤和放射线治疗也可导致。临床表现除皮肤损害外，常伴有内脏受累及全身中毒症状，且易发生眼、皮肤、肾脏等严重并发症，病死率较高。本文主要从流行病学、临床特征、诊断及治疗等方面对SJS和TEN进行论述。
上个世纪初，Mason Stevens和Chambliss Johnson首次报道了两例皮肤剥脱伴黏膜受累的病例，后来这类疾病被称为SJS。1956年Alan Lyell报道了TEN病例。1993年Bastuji-Garin等[1]制定了第一个严重皮肤不良反应(severe cutaneous adverse reactions，SCAR)的共识。共识将严重的大疱性皮肤反应分为五个亚型，即大疱性多形性红斑(erythema multiforme，EM)、SJS、SJS/TEN重叠、TEN和无斑点的TEN。SJS、SJS/TEN重叠和TEN均表现为平坦、非典型靶样皮损，相互之间的差异由皮肤剥脱程度决定。SJS定义为皮肤受累面积<体表面积(body surface=''> 30% BSA，SJS/TEN重叠定义为10%～30%的BSA受累。2014年世界变态反应组织(WAO)将SCAR的分类改为：SJS、SJS/TEN重叠、TEN和药物超敏反应综合征/药疹伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状(DRESS)。
1 流行病学
SJS和TEN是一类罕见的疾病，通常代表药物不良反应。一项研究分析了2009至2012年美国全国的住院患者，发现SJS发病率为8.61/100万～9.69/100万，TEN发病率为1.58/100万～2.26/100万。而且SJS和TEN的发病与血液系统恶性肿瘤、某些感染(人类免疫缺陷病毒、真菌感染)以及肝肾疾病有关[2]。在同一组研究的住院儿科人群中SJS的发病率为5.3/100万，TEN为0.4/100万。恶性肿瘤、脓毒症、细菌感染和癫痫被认为是该组死亡的危险因素[3]。SJS和TEN发病率虽低，但具有很高的病死率(SJS和TEN的病死率分别为1%～5%和30%～50%)[3]。
2 发病机制
2.1 药物与遗传易感性
越来越多的证据表明，遗传易感性可能与不同的药物不良反应有关。已证实HLA基因与SJS和TEN发病明显相关。卡马西平(CBZ)是一种芳香型抗癫痫药，CBZ诱导的SJS和TEN与汉族人群中HLA-B*1502基因存在密切关系。由于不仅在汉族，在其他亚洲种族中都发现了该基因高等位基因频率，美国FDA建议在给予CBZ之前对所有亚洲患者进行HLA-B*1502基因检测[4] 。在南方汉族人群中，HLA-A*2402被认为是芳香族抗癫痫药诱导SJS和TEN的独立危险因素。HLA-B*5801与别嘌呤醇诱导的SJS和TEN相关，而HLA-A*0206则与具有严重眼部并发症的感冒药相关的SJS和TEN密切相关。
2.2 药物特异性T细胞
药物进入人体后，作为半抗原与HLA基因相结合后形成全抗原，被CD8＋细胞毒性T细胞的受体所识别，诱导药物特异性T细胞的增殖活化，从而通过分泌人相关因子凋亡配体(FasL)、颗粒溶素、颗粒霉素B、穿孔素、γ-干扰素等细胞毒性蛋白和细胞因子，诱导表皮细胞的凋亡和坏死[5]；同时药物本身具有毒性作用，直接被T细胞抗原受体所识别，引起细胞毒性T细胞的增殖活化，分泌细胞毒性蛋白和细胞因子诱导靶细胞的凋亡。有证据表明存在于细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的溶细胞颗粒中的可溶性颗粒溶素(分子质量15 000)是TEN的主要细胞毒性蛋白，直接诱导表皮细胞的坏死和凋亡[6]。
3 临床表现
SJS和TEN初始均有发热、上呼吸道感染症状和眼部刺痛等前驱症状。皮肤疼痛是明显的初发体征，皮损最早见于躯干的胸骨前区、面部及手掌。皮疹早期形态学改变包括伴或不伴有非典型靶型红斑和紫癜性斑疹，并有迅速融合的趋势。大多数患者出现口腔、生殖器和(或)眼黏膜的红斑糜烂，部分伴有呼吸道及胃肠道损害。疾病初期眼睛受累很常见，表现为急性结膜炎、眼睑水肿、结膜粘连和角膜溃疡。表皮松解发展至大范围，出现广泛的表皮坏死剥脱。在还没有发生表皮分离的区域，如出现表皮真皮分离，即为尼氏征阳性。表皮分离的面积是评价预后的一个重要因素。
4 SJS和TEN的急性期并发症、恢复期后遗症
4.1 急性期并发症
在SJS和TEN急性期，多器官受累是典型特征。除了100%的黏膜皮肤受累外，大多数患者的器官受累程度不同。脓毒症是导致死亡的主要原因。在抗生素诱发的SJS和TEN中，发生严重脓毒症的风险较高，细菌继发性耐药是造成致命后果的原因[7]。肺炎是SJS和TEN急性期主要并发症，部分患者虽胸部X线检查正常，但出现呼吸道症状和低氧血症，这些症状可能提示SJS和TEN早期已有支气管/肺实质受累[8]。由于肺部受累的严重病例与耳、鼻、喉受累的严重程度相关，因此必须进行详细的耳鼻喉科检查。在伴有吞咽困难的患者中，应考虑食管黏膜水疱和溃疡可能。大多数SJS和TEN患者出现急性眼部并发症，常为急性结膜炎、角膜炎及角膜溃疡。生殖器黏膜受累也为常见的并发症，可表现为糜烂和溃疡。肾功能不全也是一种急性并发症，部分患者需要透析。还可出现肝炎、胃肠道症状、脑病、心肌炎和弥散性血管内凝血等并发症。
4.2 恢复期后遗症
部分SJS和TEN患者需要机械通气并预后不良，部分患者后期出现轻度肺功能障碍[9]。罕见的肺部后遗症是闭塞性细支气管炎。当出现进行性呼吸衰竭时，应该意识到这种慢性且可能致命后遗症的可能。SJS和TEN患者在恢复期可能出现继发性食管狭窄及生殖器黏膜狭窄等后遗症。而眼部后遗症表现为慢性结膜炎、角膜溃疡、白内障、继发性瘢痕和视力损害。
5 诊断方法和疾病严重程度评估
SJS和TEN的诊断基于临床表现，并结合相应的组织病理学发现，即皮下水疱伴大面积坏死和角质形成细胞凋亡，伴有少量淋巴细胞炎症浸润。其特点是红斑皮肤上广泛的水疱形成，扁平、非典型靶样皮损。对于受累BSA的计算，包括所有水疱、部分或完全剥离的皮肤和尼氏征阳性的总和。不包括未剥离的和不可剥离的红斑或紫色区域。
中毒性表皮坏死松解症严重程度评分(severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis，SCORTEN)可准确评估SJS和TEN的严重程度并预测患者的病死率[10]。儿童SCORTEN包括7项临床指标：(1)是否伴恶性肿瘤；(2)比同年龄组患儿正常心率高20%；(3)血糖是否>11.6 mmol/L；(4)碳酸氢根< 21.6 mmol/L；(5)初始表皮黏膜剥脱面积>10% BSA；(6)血尿素氮>8.9 mmol/L；(7)是否行干细胞移植。对于SCORTEN评分≥3分的患者，应立即转入ICU治疗。入院后1～3 d采用SCORTEN评分对患者进行评估，得到的预测结果比较准确，但该评分系统可能会低估合并呼吸道黏膜受损患者的病死率。
由于大多数SJS和TEN是因使用药物引起的，确定最可能的致病药物至关重要。表皮坏死松解的药物因果关系算法(algorithm of drug causality for epidermal necrolysis，ALDEN)可用于回顾性评估药物诱导SJS和TEN可能性的因果关系[11]。通过药物摄入到发病的时间、激发试验、停止用药及药物种类等方面评估导致SJS和TEN发病的可疑药物。此外可进行血颗粒溶素浓度检测，其增高可作为SJS和TEN预测/诊断的标志[12]。
为了识别致病药物，可以使用体外药物测试，贴剂测试，以及在某些情况下使用HLA或非HLA相关基因变异检测。由于疾病严重程度的影响，在SJS和TEN中必须严格避免皮内试验和全身再次暴露。因此，贴剂测试可能是将患儿重新暴露于致病药物的唯一测试，准确找到致病药物。在延迟药物超敏反应中，最常用的体外试验是淋巴细胞转化试验。
6 涉及SJS和TEN的药物
引起SJS和TEN最常见的单一原因是药物。症状出现前药物平均摄入时间为4周，但对于低风险药物或通常不涉及SJS和TEN的药物，存在长达30周的潜伏期[13]。SJS和TEN与磺胺类抗菌药物、抗癫痫药物(卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪)、昔康类非甾体类抗炎药、别嘌呤醇之间存在明显的相关性。氟喹诺酮类药物、抗结核药物、抗疟疾药物和草药也可能与SJS和TEN的发病有关。其中儿童中最常见诱导SJS和TEN的药物是磺胺类药物、苯巴比妥、卡马西平和拉莫三嗪。
7 鉴别诊断
SJS和TEN需与多形性红斑(erythema multiforme，EM)、自身免疫性大疱性疾病(如线性IgA皮肤病、大疱性表皮松解症)、自身免疫性疾病(如大疱性红斑狼疮)、金黄色葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(staphylococcus aureus scalding syndrome，SSSS)、全身大疱性固定药疹和急性泛发性发疹性脓疱病等疾病鉴别。与重叠性疾病的鉴别诊断(如急性泛发性发疹性脓疱病/TEN或系统性红斑狼疮/TEN)可能存在困难，它们在临床表现上往往无法区分。
7.1 EM
SJS和TEN是严重程度不一的同一种疾病，而EM则不同。EM早期皮损对称性发生于四肢，呈典型性靶样皮损，边缘凸起，中心凹陷，总皮损面积<10%BSA，可无用药史。常由感染引起，多见于单纯性疱疹病毒和支原体感染。SJS和TEN与EM可从病原学及临床表现相鉴别，组织病理学表现也不相同。在EM中，真皮表皮界面处浸润主要由淋巴细胞和组织细胞组成。部分EM病例可复发，而SJS和TEN复发是罕见的，通常为重新给予致敏药物所致。
7.2 某些自身免疫性大疱性疾病
其临床表现与SJS和TEN无法区分。其中线性IgA大疱性皮肤病可具有SJS和TEN的典型临床特征。但组织病理学上，线性IgA大疱性皮肤病是在皮肤表皮界面处出现线性IgA沉积，具有密集的中性粒细胞浸润和表皮下水疱。该病存在自发/特发的与药物相关的病例，万古霉素和苯妥英是药物诱导的线性IgA大疱性皮肤病的主要原因。
7.3 SSSS
是由金黄色葡萄球菌产生表皮剥脱毒素所致的严重感染性皮肤病，通常与药物使用无关，好发于新生儿及婴幼儿，其临床表现与SJS和TEN相似。但SSSS发病前可有明确的金黄色葡萄球菌感染灶，初始皮损多在口周或眼睑四周并伴放射状裂纹，迅速向周边扩展，其皮损边缘常有黄色渗液，而SJS/TEN的皮损相对清洁。SSSS的组织病理学表现为浅表角质层分离，SJS和TEN则看到典型的坏死角质形成细胞，表皮与真皮分离。敏感性抗生素治疗对SSSS有效，而SJS和TEN只在并发感染时才使用抗生素。
8 治疗
主要针对SJS和TEN急性期的管理。SJS和TEN是多器官受累的疾病，需多学科联合治疗。
8.1 立即停药
理想情况下在疾病早期立即停用潜在的致敏药物，从而降低病死率。此外，应认识到半衰期长的药物似乎与更高的病死率相关[14]。可使用ALDEN评分鉴别可疑药物，避免盲目使用药物。
8.2 及时转诊到适当的医疗中心进行特定的支持治疗
支持治疗应着重于重建和维护皮肤的屏障功能，维持水电解质平衡，防治感染及减少内脏损害和脓毒症等并发症的发生。由于广泛的表皮脱落将导致大量的液体丢失，同时口腔病灶引起口服摄入量减少，需要进行液体复苏，以防止末梢器官低灌注和休克。目前认为SJS和TEN的液体复苏应该少于烧伤患者的液体量，液体复苏方案略有不同：前3 d液体量2 ml/(kg·剥脱面积百分比)[15]，或者电解质0.7 ml/(kg·剥脱面积百分比)，5%的人血白蛋白1.5 ml/(kg·剥脱面积百分比)。根据患者具体情况进行调整，目标是保持水电解质平衡及血流动力学稳定，保持尿量在0.5～1 ml/(kg·h)以上[15-16]。皮肤以生物敷料或凡士林纱布/晶状纳米银浸染敷料覆盖，以保护皮肤剥脱面，促进表皮再生。眼部管理应在急性期对患者每天进行眼部检查，使用眼润滑剂，并清理炎性分泌物和分离结膜粘连。在SJS和TEN患儿中，可考虑使用层流床，减少皮肤感染，促进上皮再生，减少并发症。至于营养支持性治疗，建议优先选择肠内营养。
8.3 细菌感染的治疗
细菌感染是大部分患儿发生并发症的主要原因。在最近瑞典的一项研究中，91.7%的SJS和TEN患者至少检测到一种阳性细菌培养物[17]。建议隔离患者并使用屏障方法以减少全身感染的发生率，不建议常规使用抗生素治疗，如出现脓毒症及全身感染选择敏感抗生素治疗。
8.4 药物
8.4.1 糖皮质激素
糖皮质激素用于治疗SJS和TEN已有30余年，至今仍存在争议。主要担忧是糖皮质激素增加了SJS和TEN细菌感染和脓毒症的发生率以及延缓受影响皮肤的再上皮化速度[17,18]。但更多的研究表明，使用糖皮质激素后病情进展得到了明显的遏制，且病死率没有明显的增加。一项研究表明SJS和TEN早期地塞米松冲击治疗并未改变疾病稳定时间和再上皮化时间，也没有显示脓毒症发病率增加[19]。另一项荟萃分析96项研究评估糖皮质激素与支持治疗的有效性，显示糖皮质激素治疗患者与仅接受支持治疗患者之间的结果相似，同时也未发现病死率增加[20]。也有研究表明在疾病早期开始使用糖皮质激素冲击疗法，眼部并发症显著减少[21]。目前糖皮质激素的用法大致分为两种：一种是早期冲击治疗，给予甲强龙10～15 mg/(kg·d)或地塞米松1～1.5 mg/(kg·d)连续3～5 d后，继以减量维持1～2周或者直接停用；另一种是每天静滴甲强龙1～1.5 mg/(kg·d)，随病情逐渐减停[15-16]。早期全身性糖皮质激素治疗可能是有益的，降低了死亡风险，但其安全性还需大规模的临床试验研究进一步证实，并提出具体方案和减量方案。
8.4.2 静脉用免疫球蛋白(IVIG)
大剂量免疫球蛋白能与Fas结合而阻断由Fas/FasL介导的角质形成细胞凋亡，达到治疗SJS和TEN的作用。早期研究认为IVIG剂量超过2 g/kg时，可降低SJS和TEN病死率，效果优于剂量≤2 g/kg时[22,23]。在一项包括12名SJS患者的回顾性多中心研究中，给予高剂量IVIG 0.6 g/(kg·d)，应用4 d，45 d内无死亡病例，在疾病早期接受IVIG的患者皮肤愈合的时间较短[23]。但近年来的研究对IVIG的疗效提出质疑，认为早期的研究可能将支持治疗的效果误认为IVIG的疗效[20,24]。一项荟萃分析比较IVIG与支持治疗对病死率的影响，未显示IVIG对SJS和TEN的总体有益效果，而对于有益或有害的影响也不尽相同，不推荐IVIG治疗SJS和TEN[20]。Barron等[24]荟萃分析研究IVIG治疗TEN的临床效果，发现IVIG总量≥2 g/kg可以降低TEN的病死率。但患者机体的异质性、支持性护理和伴随的糖皮质激素治疗使得结论变得模糊。总之，IVIG的使用仍然存在争议，尽管对于单个患者可能有积极作用，应考虑进行更大规模的随机临床试验。
8.4.3 环孢素A(CsA)
近年来，作为SJS和TEN的治疗，CsA钙调神经磷酸酶抑制剂的使用受到关注。CsA具有免疫抑制和抗凋亡作用，主要通过抑制钙调磷酸酶，阻断T淋巴细胞的功能，抑制巨噬细胞活化。一项回顾性研究显示，SJS、SJS/TEN重叠或TEN的单纯病例在最初7 d内用3 mg/(kg·d) CsA治疗，随后在7 d内逐渐减量，未出现明显不良反应，患者的病死率明显低于全身使用糖皮质激素治疗患者[25]。最近的一项荟萃分析调查了86名TEN患者，49名患者接受了CsA治疗，22名接受了其他治疗，15名接受了IVIG。应用SCORTEN评分观察到的预期病死率CsA组为0.43，其他疗法治疗组为1.09，IVIG组为1.4。基于这些数据，作者认为使用CsA对TEN是有益的[26]。因此，CsA是充满希望治疗SJS和TEN的免疫药物。
8.5 血浆置换
血浆置换能去除血浆中的药物、毒物、代谢产物、自身抗体、免疫复合物等有害成分，而达到治疗目的。一项研究中，4例表皮受累面积>80%的患者，在糖皮质激素和IVIG均无明显疗效的情况下，单独使用血浆置换后表皮迅速再生，全身情况得到改善[27]。在一项应用血浆置换和CsA联合治疗TEN的研究中，给予患者连续15 d的CsA治疗和7次血浆置换术，结果显示接受联合治疗的患者病死率显著降低[28]。说明血浆置换是一种有效的治疗手段，但由于其技术要求高，费用较昂贵，目前应用比较受限。
总之，SJS和TEN被认为是对药物的迟发型超敏反应，起病急，进展迅速，病死率高。SCORTEN评分可准确评估其严重程度。为了识别最可能的致病药物，可使用ALDEN评分进行药物因果关系分析。由T细胞介导的药物特异性细胞毒性，遗传连锁和细胞毒性机制在SJS和TEN中的作用比较明确。某些药物可能与特定的HLA抗原有关。在SJS和TEN早期，规范的支持性治疗尤为关键，药物方面可以给予糖皮质激素及IVIG治疗，但疗效和安全性需前瞻性随机对照试验进一步证实，CsA似乎是一种很有前途的免疫治疗药物。
参考文献（略）
