阿尔茨海默病潜在的新治疗靶点

圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的一个研究团队已经确定了阿尔茨海默病潜在的新治疗靶点，以及现有的对这些靶点有治疗潜力的药物。

圣路易斯华盛顿大学医学院官网7月8日消息

潜在的靶点是有缺陷的蛋白质，它会导致大脑中淀粉样蛋白的堆积，导致记忆和思维问题的出现，而这些问题是阿尔茨海默病的特征。据研究人员介绍，研究人员发现的15种现有药物已经被美国FDA批准用于其他用途，这为临床试验提供了可能，可以比一般情况更早开始。

此外，实验还产生了7种药物，可能用于治疗与帕金森病相关的缺陷蛋白，6种用于卒中，1种用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。这项新研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助，近日发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

研究于2021年7月8日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：20.071）杂志上

几十年来，科学家们一直致力于通过针对植根于该疾病进程的基因来开发治疗阿尔茨海默病的方法，但收效甚微。这种方法已经导致了几个死胡同，因为许多这样的基因并没有从根本上改变大脑中工作的蛋白质。这项新研究采用了一种不同的方法，将重点放在功能已经改变的大脑和其他组织中的蛋白质上。

“在这项研究中，我们使用了人类样本和最新的技术来更好地理解阿尔茨海默病的生物学，”首席研究员Carlos Cruchaga博士说，他是Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III神经病学教授和精神病学教授，“通过使用阿尔茨海默病样本，我们已经能够识别新的基因、药物靶点和FDA批准的化合物，这些化合物与这些靶点相互作用，可能会减缓或逆转阿尔茨海默病的进展。”

Carlos Cruchaga博士

Cruchaga说：“它们是经过FDA批准的，所有药物的安全数据都是可用的。鉴于这些药物的安全性已经已知，我们或许可以直接进入临床试验。”

Cruchaga 说，与之前确定与阿尔茨海默病相关的基因的努力相比，该团队对关键组织中蛋白质水平的关注具有一定的优势。

“对阿尔茨海默病的经典遗传研究试图将基因突变与疾病联系起来，但我们知道基因携带着构建蛋白质的指令，当这些蛋白质水平过高或过低时，就会发生阿尔茨海默病等疾病，” Cruchaga解释说，“要了解阿尔茨海默病的生物学，我们应该研究蛋白质，而不仅仅是基因。”

Cruchaga以APOE基因为例，该基因在几十年前首次被发现与阿尔茨海默病风险相关。但即使经过了这么长时间，仍然不清楚该基因是如何导致这种疾病的。

Cruchaga说：“在这项研究中，我们能够看到APOE改变了脑组织和脑脊液中几种蛋白质的水平。我们还发现了与另一种名为TREM2的基因相关的蛋白质的变化，该基因最近被发现与阿尔茨海默病风险有关。了解这些蛋白质水平如何受到这些风险基因的影响，有助于我们确定导致疾病的途径。”

过去的研究已经帮助确定了大约50种与阿尔茨海默病有关的基因信号，但只发现了一小部分与这些信号有关的基因。Cruchaga说，关注组织中的蛋白质水平可能有助于揭示其他40多个似乎与阿尔茨海默病风险有关的基因信号发生了什么。

研究人员分析了来自美国1,537人的脑组织、脑脊液和血浆样本中的蛋白质和基因。这些样本存储在华盛顿大学的奈特阿尔茨海默病研究中心(Knight Alzheimer’s Disease Research Center)。一半的样本来自临床诊断为阿尔茨海默病的人，另一半来自被认为认知正常的研究参与者。

研究人员测量了来自大脑、脑脊液和血浆样本中的蛋白质水平。然后，他们利用统计技术将蛋白质水平与疾病联系起来。研究对象的脑脊液中有274个蛋白质与疾病有关，血浆中有127个，脑组织中有32个。

他们应用这些发现和机器学习技术来区分蛋白质差异，并专注于一些会导致阿尔茨海默病的损害的蛋白质。

Cruchaga说：“我们有目标——尽管我不是说所有这些目标都将起作用，或者我们确定的所有化合物都将阻止这种疾病的发展——但我们有一个真实的假设。我们预计，可能会很快从这些基因研究转向真正的临床试验。这是一个巨大的飞跃。”

圣路易斯华盛顿大学医学院

参考文献

Source：Washington University School of Medicine in St. Louis

Potential New Treatment Targets for Alzheimer's

Referenvce：

Yang C, Farias FHG, Ibanez L, et al. Genomic atlas of the proteome from brain, CSF and plasma prioritizes proteins implicated in neurological disorders. Nat Neurosci 2021. doi: 10.1038/s41593-021-00886-6