【综述】成人生长激素替代的个体化方法

《Archieves of Endocrinology and Metabolism 》2019年11月-12月双月刊刊载[Nov-Dec 2019;63(6):592-600. ]荷兰和瑞典的Christa C van Bunderen, Camilla Glad, Gudmundur Johannsson 和Daniel S Olsson撰写的综述《成人生长激素替代的个体化方法。Personalized approach to growth hormone replacement in adults》（doi: 10.20945/2359-3997000000189.）。

成人生长激素(GH)缺乏症(GHD)的特征很明显，包括身体成分异常（abnormal body composition）、骨质减少（ reduced bone mass）、不良心血管风险（ adverse cardiovascular risk profile）和生活质量受损（ impaired quality of life）。在20世纪90年代早期，也有研究表明，没有接受生长激素替代治疗(GHRT)的垂体功能低下的患者死亡率超高。如今，生长激素替代治疗(GHRT)已被证明可以减少或逆转生长激素缺乏症(GHD)的负面影响。此外，最近的论文显示，接受包括生长激素替代治疗(GHRT)在内的现代内分泌治疗伴有生长激素缺乏症(GHD)的垂体功能低下患者死亡率和并发症发生率接近正常。自从第一次剂量探索研究（ the first dose-finding studies）以来，很清楚的是，在患者之间，疗效和副作用存在显著差异。许多因素被认为会影响反应性，如性别、年龄、生长激素缺乏症(GHD)起病时的年龄、依从性（adherence）和GH受体多态性（polymorphisms），其中性别和性类固醇激素替代（sex and sex steroid replacement ）的影响最大。因此，个体化制定（the individual tailoring）GH剂量对于获得充分的疗效而无副作用非常重要。最突出的一组是接受口服雌激素替代治疗的女性，她们所需要的剂量最高。虽然对最佳的血清IGF-1目标仍存在争议，血清胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)仍然是最常用的GH剂量滴定的生物标志物。由于肢端肥大症、库欣病或颅咽管瘤引起的生长激素缺乏症(GHD)患者与其他患者经历了生长激素替代治疗(GHRT)类似的效果。简介生长激素(GH)缺乏症(GHD)长期以来一直是儿童常见的临床症状。为了缓和儿童线性生长的下降（ To mitigate decreased linear growth in children），自20世纪50年代后期开始使用生长激素替代治疗(GHRT)。在1985年之前，当重组生长激素（ recombinant GH ）在美国获得批准时，垂体衍生生长激素（pituitary-derived GH ）的有限供应阻碍了对其用于成人生长激素缺乏症（GHD）的研究。虽然在1960年代已经发表了关于生长激素替代治疗(GHRT)对垂体功能低下的成年人的影响的一些早期报道，并且根据对垂体功能减退的临床研究就GH可能在成人中的影响作出假设,但直到有可用的重组人类GH，成人 GHD的研究领域方得以确立。今天，GHD对成人的影响已经得到了很好的定义和描述(the consequences of GHD in adults are well defined and well described)。成人GHD最常见的原因是垂体或垂体周围肿瘤或对其的治疗。成人GHD的主要特征包括身体成分异常、肌力和运动能力下降、骨质减少、不良心血管风险和生活质量受损。身体成分的异常包括脂肪组织增加并分布在腹部（increased fat mass with abdominal distribution），肌肉组织减少（reduced muscle mass ）和细胞外水分含量（extracellular water content）减少。GHD还与血脂异常（abnormal plasma lipid profile）相关。此外，伴有GHD的垂体功能低下的患者心血管发病率和死亡率较高。自从1989年首次报道了两项关于生长激素替代治疗(GHRT)的双盲、安慰剂对照研究以来，每日生长激素替代治疗(GHRT)已被证明可以逆转或改善许多与成人GHD相关的症状。一项随机、盲法、安慰剂对照试验的荟萃分析表明，长期生长激素替代治疗(GHRT)对肌肉和脂肪组织、血脂和舒张压存在有益作用。长期生长激素替代治疗(GHRT)也被证明可以增加骨质和改善生活质量，特别是能量水平和情绪反应(energy level and emotional reaction)。此外，最近的论文显示，垂体功能低下伴GHD的患者接受包括生长激素替代治疗(GHRT)和必要时对其他垂体轴的个体化替代治疗的现代替代治疗的并发症发生率和死亡率接近正常。这篇综述的目的是描述对生长激素替代治疗(GHRT)反应的个体差异，以及因此，个体化治疗的重要性。个体对生长激素替代治疗(GHRT)的反应第一批报道生长激素替代治疗(GHRT)在成人中的有效性和安全性的研究使用了基于体重的剂量方案，这基本上是从儿科实践中复制的。与生长激素引起的液体滞留和血清胰岛素样生长因子-1 (IGF- 1)增加有关的副作用是常见的。很快真相大白,老年患者和那些高体重者有较高频率的副作用,这表明需要一个个体化的方法以减少副作用的患病率,与此同时,获得类似的功效。从此开始使用目前临床指南所推荐的剂量滴定法。性别差异在一些早期研究中观察到患者对GHRT的反应有显著差异。男性对身体成分的影响较为明显，最明显的差异是在性别之间观察到的，作为对GHRT的应答反应，去脂体重（lean body mass ）和细胞外水分（extracellular water ）的增加较多，脂肪组织的减少更多（larger reduction in fat mass ）。GHRT对男性血清IGF-1的反应也比女性更为明显。这一差异的原因是生长激素与睾丸激素和雌激素之间的相互作用不同。睾酮通过增加肌肉组织和细胞外水容量来增强生长激素的作用。另一方面，雌激素可增加脂肪组织，降低血清IGF-1对GH的反应。雌激素的这种作用依赖于给药途径，因为口服给药使肝脏暴露于超生理性的（supraphysiological ）雌激素剂量，以实现初次肝脏代谢引起的生理全身雌激素暴露。因此，口服雌激素，而非经皮雌激素，可以降低血清IGF-1浓度对GH的反应，并降低脂肪氧化(lipid oxidation )。这些效应有助于解释GHRT反应中身体成分的性别差异。年龄对GHD起病的影响在一些早期针对成人GHD患者的研究中，治疗结果因GHD发病时间的不同而有所不同，即GHD在儿童期或成年期起病。儿童期起病的患者在身体组成变化方面的后果更为严重(体脂增加、去脂组织[lean body mass ]减少、骨质[bone mass ]减少)，而自我感知生活质量优于成年期起病的患者。儿童期起病的患者的生活质量改善不明显(be less pronounced )，而身体组成方面的初始反应更为明显。在5年前瞻性随访研究中按年龄,性别,和垂体功能减退程度,对身体成分的长期影响,骨骼矿物质密度,和肌肉力量相匹配比较成人期起病的和儿童期起病的GHD,虽然儿童期起病的患者最初的应答反应更为明显，研究结果是相似的。在这些比较中，一个混杂因素是，儿童期起病的患者通常有较长的GHD持续时间。年龄本身是否对GHRT的反应有影响还不清楚。在一项前瞻性单中心研究的logistic回归分析中，未发现年龄是在血清IGF-1和身体成分方面对应答反应的重要预测因子。另一项大型上市后数据库分析显示，在腰围（waist circumference ）、血压和血脂（lipids ）方面，老年患者对GHRT的反应与年轻患者相似。综合起来，这些数据表明，年龄本身并不是成年人对GHRT反应的主要预测因素（age per se is not a major predictor of the response to GHRT among adults. ）。遗传药理学虽然GHD起病时的性别和年龄解释了对GHRT反应性的一些变化，但其他因素，如个体基因型可能更加重要。到目前为止，在这方面研究最深入的遗传变异是生长激素受体外显子3-缺失/全长多态性（the GH receptor exon 3-deleted/full-length polymorphism. ）。在遗传水平上，每个个体或是携带两份全长受体副本（two copies of the full-length receptor ），或是携带两份外显子3-缺失受体(d3 -受体)（two copies of the exon 3-deleted receptor[d3-receptor] ），或是携带各自一份上述的(杂合子)（one of each [heterozygote] ）。一项儿科研究最初显示，携带d3受体的患者对GHRT的生长反应比携带全长受体的患者更好。此后，为了进一步研究生长激素受体亚型对GHRT临床反应的影响，开展了多项针对儿童和成人的研究，并在最近的一篇综述中详细阐述了这些研究结果。总之，持续时间超过6个月的试验表明，携带d3受体亚型的患者的血清IGF-1反应稍微大一些(marginally larger serum IGF-1 response )，即较低的GH剂量可以达到相同的IGF-1反应，在一些研究中，对血脂的反应更为有利。另一方面，一项调查治疗一周后快速血清IGF-1反应的最大型研究显示，在消除混杂因素(如剂量滴定、依从性)后，全长度受体纯合子的患者血清IGF-1反应较好。然而，其他研究没有显示生长激素受体多态性对治疗反应有任何影响。GH通过IGF-1直接或间接地对人体产生多种影响。例如，GH对肝脏脂蛋白代谢的重要作用主要是通过肝脏GH受体介导的，GH和IGF-1通过影响肾小管等机制增加细胞外水分。因此，与这些系统功能相关的基因型可能会影响对GHRT的响应性。这一概念已经在两个不同的试验中得到了探索。在318例患有下丘脑-垂体疾病的成人患者中，研究了1年的GHRT在脂质代谢方面的反应。血清总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇浓度降低，而血清高密度脂蛋白-胆固醇浓度升高。在20个预先选择的单核苷酸多态性(SNPs)中，发现有两个单核苷酸多态性(SNPs)与GHRT反应相关。APOB SNP rs676210 GG基因型与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低幅度较大相关联，PPARG SNP rs10865710 CC基因型总与胆固醇降低幅度较大相关联。在另一项研究中，研究了与肾小管功能相关基因中19个预先选择的单核苷酸多态性(SNPs)与GHRT 1年后细胞外水分反应的关系。在GHRT期间，所有被研究的单核苷酸多态性(SNPs)都没有显著影响。总之，在一些研究中GH受体基因的一个特殊多态性与治疗反应有关。然而，在试图确定哪些患者将从GHRT中获益最大时，这种关联是微弱的，并且没有什么临床意义。使用与GHRT感兴趣的终点相关的基因型也能够显示出一些关联，特别是与脂质代谢相关的关联，虽然它们表明了一种功能关系，但这些关联的效应量（the effect size ）仍然太小，不具有临床相关性。依从性对于所有的长期治疗，依从性是决定治疗成功的因素之一，此外还有患者特征、治疗领域的挑战、治疗途径（treatment access ）和医疗保健服务(healthcare provision )。因此，个体反应性很可能受到粘附性的影响。很少有研究研究接受长期GHRT的成年患者的依从性。一项研究对179例接受GHRT的成年患者的依从性进行了检查，通过计算可用处方数据与推荐GH剂量的百分比进行评估，平均随访时间约为7年。第一年的依从性为85%，然后逐渐下降，头两年下降幅度最大。GHD的年龄较轻和儿童期起病与低依从性有关，但与潜在的诊断（the underlying diagnosis ）和垂体功能低下程度无关。此外，血清IGF-1浓度变化与依从性没有关联，这表明血清IGF-1不是评估个体依从性的可靠标志。另一项研究表明，大约35%的成年患者依从性差，并对GHRT持怀疑态度。这项研究还表明，较为年轻的年龄和儿童期起病的GHD与依从性最差相关。依从性可能是个体反应性的一个重要因素，尽管这还没有得到广泛研究。根据儿科研究，可以改进的因素是:缺乏对病情及其治疗、注射相关的不适和疼痛的知识和了解，以及医护人员与患者关系的质量。定制个性化管理剂量滴定最初使用的生长激素替代治疗(GHRT)以体重和体表面积为基础的给药方案，尤其是在年龄较大、体重较重和女性患者中，与不良事件(关节痛[arthralgia]和外周水肿)有关。因此，现在推荐使用较低起始剂量的个体化剂量制定滴定策略（Tailored dose-titration strategies with lower starting doses ）(表1)。总IGF-1仍然被认为是成人GH剂量滴定中最有用的生物标志物。不止是（alongside）个体化剂量，目前的临床指南指出，治疗的目标应该是有适当的临床反应，避免副作用，以及在年龄校正参考值范围内的血清IGF-1值(an appropriate clinical response, avoidance of side effects, and serum IGF-1 value within the age-adjusted reference range)。在临床实践中，尚不清楚生长激素替代治疗(GHRT)在成年GHD患者中如何给药以及(在年龄校正的参考范围内)如何选择合适的血清IGF-1靶水平。已经进行低和高GH剂量对基线时GHD的影响的剂量比较研。GHRT在两组治疗组中均显示出有益作用，但组间无显著差异。血清IGF-1从未被用作治疗目标，但间接地，在几种结果指标与血清IGF-1水平之间未发现相关性。最近的一项非盲、随机临床试验比较成人生长激素缺乏症（GHD）患者接受生长激素替代治疗(GHRT)期间不同临床终点的低-正常和高-正常的IGF-1目标水平(表1)。为了使IGF-1水平达到(根据年龄和性别进行校正)1 - 2标准差评分(SDS)之间，通过增加GH剂量，可以改善腰围、微血管功能和患者健康（生长激素替代治疗(GHRT)）。然而，男性高密度脂蛋白胆固醇的影响受损，胰岛素抵抗和在男性和女性患者报告的肌痛（myalgia）也被观察到。此外，当研究女性的认知功能和情绪时，调整生长激素的剂量似乎有一个狭窄的窗口。增加剂量似乎损害前额叶认知功能，而低剂量导致活力下降（decreased vigor）。IGF-1的目标水平在-1和1标准差评分（standard deviation score ，SDS， ）之间似乎是可取的；然而，在将其作为一项建议实施到目前的临床实践之前，仍需要更多的科学证据。因为GHRT反应的可变性，在剂量滴定期间，应考虑性别、雌激素状况和年龄。此外，在某些特殊情况下，必须根据个人情况选择剂量。表1探讨GHRT剂量滴定的前瞻性研究。作者年份患者人数剂量滴定IGF-1目标水平比较因子持续时间（周）最重要的结局van Bunderen201815IGF-1 –2 到 –1 SDSIGF-1 –1 到 1 SDS24更多患者报告有疲劳15IGF-1 1 到 2 SDS腰围减小;高密度脂蛋白（HDL）-胆固醇降低(男性);更多患者报告肌痛van Bunderen201615IGF-1 –2 to –1 SDSIGF-1 –1 to 1 SDS24不太有活力15IGF-1 1 to 2 SDS工作记忆和策略记忆的退化Drake199850相比21IGF-1 0 至 2 SDS基于体重的方案52快速达到较低维持剂量，不影响疗效(生活质量、腰围)，无性别差异Johannsson199730相比30IGF-1 -2至2 SDS +身体成分基于体重的方案（1毫克/公斤/天）52较少的副作用;对GHRT(身体成分、葡萄糖稳态、脂蛋白(a)、血压)的类似反应GHRT:生长激素替代治疗;HDL-cholesterol:高密度脂蛋白胆固醇;IGF-1:胰岛素样生长因子1;QoL:生活质量;SDS,标准差评分。

性别和年龄女性，尤其是口服雌激素的女性，对生长激素的反应较差。因此，女性需要较高的起始剂量，在长期治疗中需要较高的GH剂量才能达到相同的IGF-1目标和临床效。这种差异导致女性更有可能是治疗不充分（be undertreated）所致。在健康受试者中，IGF-1随年龄增长而下降。因此，在选择适当的IGF-1目标水平时，年龄也应考虑在内。年龄校正参考值应用于指定IGF-1目标水平。对确诊为GHD的老年患者启动GHRT仍存在争议。Kokshoorn和同事的系统综述显示，60岁以上患者的脂质水平和生活质量有明显改善，但其他几个参数没有改善。GHRT对伴有GHD的老年垂体功能低下患者有相似的疗效，但同时这些患者更易于出现治疗副作用。目前还没有任何指南建议按实足年龄（a chronological age ）停止使用GHRT。特殊情况心血管疾病和糖尿病流行病学研究表明，垂体功能低下与心脑血管疾病导致的过早死亡有关（is associated with premature mortality due to cardiovascular and cerebrovascular disease）。在开始治疗后，GHRT对心血管风险因素的有益影响保持至少10年,当GH剂量滴定使血清IGF- 1水平在与年龄相关的参考范围的中-上限之间，在男性和女性中有相似的获益。关于为什么GHRT是对心血管疾病是有益的推测是高-正常的IGF - 1显示为减少腰围目标水平,最近的一份未发表的试验(未发表的数据,C v Bunderen)中，通过调节微循环交感神经系统活动，有助于改善血管功能。然而，较高剂量的GH增加IGF-1水平对胰岛素抵抗也有负面影响，这将恶化微循环。GHRT对成年GHD患者糖代谢的影响仍存在争议。该领域的两项注册研究显示，其中一项研究在GHRT期间，糖尿病的风险最初增加，而另一项研究则没有增加。在无功能垂体腺瘤患者中GHRT的流行病学资料报道了2型糖尿病的正常发生率。GH具有抗胰岛素作用，但另一方面，GHRT可减少腹部脂肪组织，因此可能对长期治疗的胰岛素抵抗有更有利的影响。当IGF-1目标水平升高时，胰岛素抵抗增加可能是由于增加GH剂量的直接作用，从而导致脂类分解（lipolysis）增加。研究表明，非常低的GH剂量(0.1毫克/天)可以改善胰岛素敏感性，而不影响身体成分。这篇文章的作者假设，这种效应是通过增加IGF-1生物利用度的能力介导的，而不存在较高剂量生长激素所见的不利脂质作用。潜在的诊断肢端肥大症既往肢端肥大症后的GHD患者代谢状况不佳，与无功能垂体腺瘤后的GHD患者相类似。有肢端肥大症病史的患者，接受GHRT治疗已被证明可以改善代谢参数。然而，也有自相矛盾的结果发表，长期的数据很少。荷兰国家成人长期GHRT登记显示，既往肢端肥大症患者的血脂水平有所改善。然而，与无功能垂体腺瘤患者相比，糖化血红蛋白水平升高较多。先前因肢端肥大症接受过治疗的GHD患者接受GHRT，对心血疾病管发生率无有害影响（no deleterious effect）。既往肢端肥大症患者不应拒绝GHRT，但应密切监测糖代谢。库欣病与GHD的其他病因相比，有既往皮质醇增多症的患者表现出更多的长期疾病后果，如糖尿病、高血压和骨折。在多项研究中，库欣病患者和有其他病因的患者对GHRT的反应相似，表明库欣病导致的GHD患者与其他患者受益程度相同。垂体瘤或恶性肿瘤一项研究引起了对接受GHRT的儿童发生恶性肿瘤的一些关注，但其他研究是矛盾的。最近一项对接受GHRT的成年垂体腺瘤患者预期寿命的研究报告称，总体死亡率和癌症导致的正常死亡率降低。研究结果还显示，在患有GHRT的成年人中，癌症和血清IGF-1水平之间没有关联。因此，在GHD患者恶性肿瘤的发生率和死亡率方面GHRT似乎是安全的。颅咽管瘤患者有明显过度的全因死亡率(marked excess all-cause mortality)，而GHRT似乎不能解决这种死亡率增加的风险。GHRT和其他与治疗潜在疾病和其他垂体激素缺乏症相关的努力应该在这个患者群体中得到进一步优化。最后，对于原发性垂体肿瘤的复发和增大，长期GHRT似乎是安全的。妊娠GHRT不允许在怀孕和妊娠期间（during conception and pregnancy.）使用。然而，垂体功能低下的患者通常使用辅助生殖技术受孕，一些研究支持GHRT在实现GHD妇女生育方面的好处。辉瑞国际代谢数据库(KIMS)对采用不同GHRT方案，包括在妊娠前停止GHRT、在妊娠确诊后立即停止GHRT、在孕中期结束时或在整个妊娠期持续应用的妊娠进行分析。具体的治疗方案与妊娠结局之间没有关系。较小规模的研究也表明GHRT对产妇或胎儿结局没有负面影响。在生理上，在妊娠期间，生长激素系统受胎盘生长激素的调节，胎盘生长激素随胎盘生长而增加，刺激母体IGF-1水平，导致垂体生长激素水平同时下降。对于如何在妊娠期间管理GHRT还没有共识，但是在妊娠前停止GHRT、调整剂量或在整个怀孕期间持续，都没有任何危害。结论应采用基于血清IGF-1和临床反应滴定的个体化剂量方案，而不是基于体重或体表的方案，以减少副作用并获得类似的疗效。女性对生长激素的反应较差，即与男性相比，相同的生长激素剂量导致血清IGF-1水平较低，对身体成分的影响较小。这种性别差异在服用口服雌激素的女性中尤为明显。因此，为了在男性和女性中获得相似的疗效，女性将需要比男性更长的剂量滴定期和更高的每日生长激素剂量。此外，GHD发病年龄也会影响成人GHRT的反应性，如GHD发病于儿童期的成人，虽然其长期影响似乎相似，但从身体成分的变化来看，GHRT的初始反应似乎更为明显。患者的基因型，包括GH受体亚型，似乎对GHRT的反应性有微弱的影响，因此，没有什么临床意义。即使没有得到很好的研究，依从性很可能是反应性的一个重要因素。虽然证据薄弱，但建议根据临床反应和血清IGF-1目标水平在0到1SDS水平滴定个体GH剂量，而无副作用。最后，以前在包括GHD在内的垂体功能低下的成人患者中发现的超高死亡率似乎在包括GHRT在内的现代内分泌替代治疗中接近正常。此外，长期GHRT对于恶性肿瘤的发生率和死亡率以及原发性垂体肿瘤的进展似乎是安全的。许多因素影响GHRT的反应，这突出了在治疗GHD患者时需要个体化的方法。